Метопролол в фармакотерапии артериальной гипертензии

В статье изложен современный взгляд на проблему ведения пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Особое внимание уделено месту метопролола у пациентов с АГ и коморбидной патологией.

Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали несомненную пользу ряда немедикаментозных мероприятий и фармакологических вмешательств у пациентов с повышенным артериальным давлением. Под термином «артериальная гипертония» подразумевают синдром повышения систолического АД (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. [1]. Помимо медикаментозной нормализации АД, всем пациентам рекомендуется коррекция образа жизни. Доказанную эффективность имеют отказ от курения, нормализация веса, снижение употребления поваренной соли, физическая активность и режим питания с достаточным потреблением растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров, употребление рыбы не реже двух раз в неделю, 300-400 г в сутки овощей и фруктов. Ограничиться только немедикаментозными усилиями представляется возможным, если пациент имеет низкие риски неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и достиг целевого уровня АД. Клиническая практика показывает, что немедикаментозные мероприятия эффективно снижают АД лишь у ограниченного числа больных АГ, большинству пациентов даже с низкими рисками сердечно-сосудистых осложнений ГБ для контроля АД требуется прием лекарственных средств.

Современные фармакологические возможности в лечении ГБ основаны на использовании восьми клинико-фармакологических групп лекарственных средств. Согласно актуальным рекомендациям по ведению пациентов с артериальной гипертензией, старт терапии возможен с любого класса антигипертензивных препаратов при условии их соответствия индивидуальным особенностям пациентов, в частности, наличию поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, противопоказаний к различным лекарственным средствам [1,2]. С точки зрения поливалентности эффекта, особый интерес имеет группа бета-адреноблокаторов, в классической фармакологии принадлежащая сразу к трем базовым клинико-фармакологическим классам лекарственных средств: антигипертензивные, антиангинальные и противоаритмические [3]. Создание первого бета-адреноблокатора пропранолола явилось мощным прорывом в медицине, за исследование этого препарата профессору J.W. Black и его сотрудникам в 1988 г присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины [4]. Дальнейшие усилия ученые направили на получение селективных молекул-лигандов к бета1-адренорецепторам. Одним из наиболее изученных бета1-адреноблокаторов, успешно применяющимся с 1979 года, является метопролол. Эксперты подчеркивают равнозначный антигипертензивный эффект традиционных бета-адреноблокаторов и новых генераций с вазодилатирующими свойствами [5]. Высокая антигипертензивная результативность метопролола доказана множеством исследований [6-8]. Метопролол в лечении ГБ активно применяется в реальной клинической практике. В 2017-м году опубликованы результаты исследования, которые показали, что в сравнении с хлорталидоном 25 мг/сут, метопролол 200 мг/сут более результативен у пациентов моложе 50-ти лет [9]. Особую ценность в клинике представляют препараты, нормализующие ДАД. На фоне метопролола ДАД снизилось на -9.6 ± 8.0 в сравнении с диуретиком -5.9 ± 6.8 мм рт ст (P =. 003).

Отличительной особенностью артериальной гипертензии является высокая частота коморбидности. Пациенты с артериальной гипертензией, как правило, имеют одну или несколько сопутствующих патологий, что приводит к взаимному негативному влиянию на течение заболеваний, увеличивает частоту отрицательных эффектов полипрагмазии, определяет особенности выбора антигипертензивных препаратов [10,11]. Ряд работ продемонстрировал эффекты меторолола в различных клинических ситуациях. Нередко АГ осложняется патологией почек с развитием хронической болезни почек. Имея теоретическую базу для дифференциации фармакодинамических эффектов в зависимости от селективности бета-адреноблокаторов, Theresa I. Shireman и соавторы [12] изучили эфективность бета-адреноблокаторов у пациентов с хроническим диализом. Авторы доказали, что кардиоселективные препараты (атенолол и метопролол) связаны со значительным 16% снижением смертности относительно неселективных (карведилол и лабеталол).

Несмотря на важность влияния бета-адреноблокаторов на АД и прогрессирование ХСН, в инструкциях к каждому представителю этого класса указано ограничение применения, связанное с наличием бронхообструктивного заболевания [13]. С другой стороны, фармакодинамические приоритеты этого класса вызвали цикл исследований, показавших возможность применения, в частности, метопролола, у ряда пациентов с хронической бронхообструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В работе Kuang-Ming Liao и соавторов, опубликованной в 2017-м году, участвовало около 2000 пациентов с сопутствующей ХОБЛ. Авторы не выявили никакой ассоциации между использованием бета-блокаторов и обострением ХОБЛ [14]. Перспективные результаты получены в экспериментальных моделях. Конкурирующие по связыванию с бета-адренорецепторами индакатерол и метопролол, продемонстрировали аддитивное взаимодействие в нормализации и реверсировании сердечного ремоделирования, значительно уменьшали не только АД, но и размер инфаркта в опытах на крысах, а также снизили частоту сердечных сокращений, нивелировали ухудшение фракции выброса левого желудочка. Перенос этих результатов в клинические исследования представляет интерес, поскольку комбинация индакатерола и метопролола может быть достаточно эффективной, безопасной и востребованной для применения в клинике у пациентов с АГ, ХСН и ХОБЛ [15].

Интересно отметить, что, несмотря на имеющиеся класс-эффекты всех бета-адреноблокаторов, спектр показаний в их подгруппе существенно отличается. Так, в сравнении с бисопрололом, небовололом и карведилолом, в актуальной инструкции к использованию метопролола имеются в качестве показаний различные нарушения ритма, в частности, наджелудочковая тахикардия, снижение частоты сокращения желудочков при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах, а также функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией [13]. В современных исследованиях антиаритмиков метопролол фигурирует в группах сравнения наряду с пропафеноном, амиодароном, верапамилом. Детальный анализ показал, что антиаритмические препараты разных классов проявляют свою активность в зависимости от квартильной принадлежности больных ГБ по скорости Na+-Li+- противотранспорта (Na+-Li+-ПТ). Такой вывод сделали авторы исследования одного из самых частых нарушений сердечного ритма — экстрасистолии у больных ГБ. Прежде всего был исследован мембранный генофенотип — скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита с применением квартильного анализа величин скорости Na+-Li+-ПТ. Контроль эффективности проводился по холтеровскому мониторированию ЭКГ с подсчетом количества экстрасистол до и после лечения. Выявлено, что по мере возрастания скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами снижается. Метопролол, основным механизмом действия которого является блокада β-адренорецепторов, эффективен у пациентов с экстрасистолами III квартиля скорости Na+-Li+-ПТ [16].

АГ – самое распространенное сопутствующее заболевание у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), при этом у большинства пациентов с ФП имеется высокая частота сокращений желудочков [17]. Поэтому уже достаточно давно больным с ФП и высокой частотой желудочковых сокращений в качестве антигипретензивного средства рекомендуются бета-адреноблокаторы. Результаты работы Kamali A. и соавторов показали лучшую эффективность метопролола в сравнении с амиодароном у пациентов с фиблрилляцией предсердий после стентирования коронарных артерий [18].

Продолжаются исследования метопролола в педиатрической практике. Показано, что инфузия метопролола детям с гипертоническими кризами в начальной дезе 0.5 мкг/кг/мин с титрацией до 5 мкг/кг/мин эффективно снижала АД без побочного эффекта урежения ритма ниже допустимого возрастного [19]. В недавней работе Jing Lin и соавторов [20] приведены ценные данные о предикторах эффективности метопролола у детей с синдромом постуральной тахикардии. Детекция плазменного уровня натрийуретического пептида показала, что его высокие уровни > 32.55 пг/мл детерминируют интенсивный клинический ответ с чувствительностью 95.8% и специфичностью 70%. Уровни норэпинефрина в плазме >3.59 пг/мл [21] и копептина [22] >10.225 пмоль/л также являются индикатором эффективности метопролола у пациентов с постуральной тахикардией.

В течение последних лет в фармакотерапии АГ доминирующей альтернативой выступает использование комбинаций лекарственных средств в средних дозах в противовес традиционной тактике подключения последующих препаратов при неэффективности монотерапии максимальными или субмаксимальными дозами. Множество работ в гипертензиологии посвящено сравнительному анализу монотерапии АГ с различными комбинациями. В своем мета-анализе Marco A. Paz и соавторы [23] обобщили опыт назначения антигипертензивных комбинаций. Хотя среднее снижение САД изучаемых комбинаций составляло -20,2 (от -16,7 до -23,4), комбинации валсартана / амлодипина, лозартана / гидрохлортиазида (HCTZ) и периндоприла / индапамида показали значительно меньшие снижение при сопоставлении с комбинациями олмезартана / амлодипина, олмесартана / HCTZ, фелодипина / метопролола и валсартана / HCTZ, назначение которых позволило снизить САД более, чем на 20 мм.рт.ст.

Необходимость старта лечения АГ с комбинированной терапии диктуется постулатом о неэффективности монотерапии большинством антигипертензивных препаратов. Результаты постмаркетинговых исследований позволяют оценить переносимость и эффективность различных схем фармакотерапии АГ. В работе N. Srinivasa Rao и соавторов [24] применялась комбинация амлодипина и метопролола при лечении пациентов с легкой и умеренной степенью АГ.

Метопролол применялся в дозе 25 мг у ранее не лечившихся пациентов и в дозе 50 мг у пациентов с предшествующим анамнезом неэффективности медикаментозной помощи.

Исходно пациенты имели среднее (± SD) САД и ДАД 154,98 (± 7,76) мм рт.ст. и 95,55 (± 5,70) мм рт.ст., соответственно. Наблюдалось статистически значимое (Р <0,001) снижение на 12,16% и 14,69% САД, 11,49% и 14,65% ДАД на 4-й и 8-й неделе соответственно по сравнению с исходным уровнем. Нормализация общего АД была достигнута у 49,5% и 70,7% пациентов на 4-й и 8-й неделе, соответственно. Побочный эффект являлся только амлодимин-зависимым — периферические отеки отмечались у 2,97% пациентов. Сходные результаты получены Devi P. и соавторами [25] в многоцентровом рандомизированном исследовании. Прием метопролола 25 мг и 50 мг в комбинации с амлодипином 2,5 мг и 5 мг у пациентов с САД 140-180 мм рт. ст. привел к значимому снижению АД без существенных нежелательных побочных реакций. В сравнении с монотерапией амлодипином в схеме лечения с подключением метопролола САД/ДАД снизилось на 8.9/5.5 и 14.4/9.5 мм.рт.ст (p < 0.001) соответственно после шести месяцев лечения, что верифицировано при суточном мониторировании [26].

Таким образом, бета-адреноблокаторы, согласно многочисленным исследованиям, рекомендательным документам Европейского и Российского кардиологического обществ, остаются неизменно актуальным клинико-фармакологическим классом для лечения ГБ. В отличие от большинства других представителей этой группы, метопролол является эффективным антигипертензивным препаратом, имеющим наибольший спектр показаний у пациентов с сочетанной патологией (ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, профилактика приступов мигрени, гипертиреоз, функциональные нарушения сердечной деятельности с синдромом тахикардии). Известный афоризм канадского врача Уильяма Ослера гласит: «Начинающий врач выписывает по двадцать лекарств для каждой болезни; опытный врач—одно лекарство на двадцать? болезней». Особенности фармакодинамики метопролола, статус в рекомендательных документах и доказательная база хорошо спланированных исследований делает метопролол наиболее востребованным бета-адреноблокатором в реальной клинической практике с точки зрения профилактики полипрагмазии в условиях осложненного течения ГБ и/или полиморбидной патологии.