Шрифт
Интенсивный контроль артериального давления и гликемии при сахарном диабете 2 типа: что нового? Исследование ADVANCE.
Play

Интенсивный контроль артериального давления и гликемии при сахарном диабете 2 типа: что нового? Исследование ADVANCE.

Количество больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в последние десятилетия увеличивается так быстро, что можно говорить о развитии неинфекционной пандемии. По оценке S.Wild и соавт. (2004), количество больных диабетом в мире будет неуклонно возрастать и к 2030 году достигнет 366 млн человек в сравнении со 171 млн в 2000 году [1]. Основной рост заболеваемости придется на долю развивающихся стран, однако и экономически развитым странам также придется столкнуться с этой проблемой. Так, в Европе в настоящее время сахарным диабетом страдает 8,4% взрослого населения, а к 2025 году ожидается, что этот показатель увеличится до 9,8%. В США к 2050 году число больных сахарным диабетом увеличится почти в 3 раза (7,2% населения) в сравнении с 2000 годом [2,3]. В России в 2000 году было зарегистрировано 8 миллионов больных сахарным диабетом. В ближайшие десятилетия ожидается увеличение их числа на 50% [4]. В свете вышеприведенных данных не вызывает удивления эмоциональное высказывание президента международной диабетической федерации M.Silink в интервью агентству Рейтер (2006): «Диабет -одна из величайших мировых катастроф в системе здравоохранения. Эпидемия диабета повсеместно исчерпает ресурсы здравоохранения, если правительства не проснуться и не начнут действовать».

Действительно, лечение самого сахарного диабета и, особенно, его макро- и микрососудистых осложнений уже сейчас требует больших экономических затрат. В связи с этим первоочередной задачей является разработка лечебной тактики, способной эффективно воздействовать на факторы риска развития таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и терминальная почечная недостаточность, которые являются основными причинами смерти и инвалидизации больных сахарным диабетом. В исследовании CODE-2 (Саге of type 11 Diabetes in Europe) затраты на лечение больных диабетом с микро- и макроангиопатиями, а также их сочетанием превосходили затраты на лечение пациентов с неосложненным диабетом в 1,7; 2,0 и 3,5 раза соответственно [5].

По данным APCSC (Asia Pacific Cohort Studies Collaboration), риск развития сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом в 2-4 раза выше, чем у пациентов, не страдающих этим заболеванием. Кроме того, у больных сахарным диабетом значительно повышена сердечно-сосудистая смертность, причем наиболее значимые различия между группами выявляются при нормальных значениях систолического давления [6].

Роль артериального давления как одного из основных факторов риска развития макро- и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа была показана в многочисленных клинических исследованиях и не вызывает сомнения. Артериальная гипертония у пациентов с сахарным диабетом 2 типа встречается в 3 раза чаще, чем у пациентов без диабета, и является дополнительным фактором риска развития и является дополнительным фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [7,8]. В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было продемонстрировано, что снижение среднего систолического давления на 10 мм рт. ст. ассоциировалось со снижением риска развития инфаркта миокарда примерно на 12%, а микрососудистых осложнений, таких как нефропатия, ретинопатия и нейропатия, - на 13%. При этом не было выявлено минимального значения систолического давления, ниже которого эта тенденция не прослеживалась бы. Кроме того, в этом исследовании, а также в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment) было показано преимущество более жесткого контроля давления, который привел к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий на 30-40% [9-11]. Во многих сравнительных исследованиях было продемонстрировано достоверное снижение риска развития инсульта, коронарной патологии, нефропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом на фоне приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II [12-20].

В многочисленных исследованиях выявлена положительная взаимосвязь между уровнем глюкозы крови и риском развития микро- и макрососудистых осложнений. Так. в исследовании APCSC отмечалась снижение риска инсульта и ИБС на 21% и 23% соответственно при снижении концентрации глюкозы на 1 ммоль/л. Сходная ассоциация обнаружена и при анализе уровней HbAlc. Следует, однако, отметить, что до сих пор ни в одном исследовании не удалось доказать положительное влияние строгого контроля гликемии на риск развития макрососудистых исходов.

Риск развития микрососудистых осложнений более тесно связан с уровнем глюкозы крови и HbAlc: в исследовании UKPDS снижение содержания HbAlc на 1% привело к снижению частоты их развития на 37%. Еще более впечатляющие результаты получены в исследованиях DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) и EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) - при жестком контроле глюкозы и разнице уровней HbAlc между группами В настоящее время и в европейских, и в американских рекомендациях по лечению больных сахарным диабетом выделены три стратегически важных направления ведения больных, призванных снизить риск развития основных осложнений этого заболевания [27-29]:

  • снижение и поддержание артериального давления на цифрах уровне жесткий контроль гликемии с целевыми значениями глюкозы натощак контроль дислипидемии с использованием статинов (класс I. уровень А).

Для адекватной оценки эффективности, безопасности и возможных негативных эффектов предлагаемой стратегии интенсивного контроля артериального давления, гликемии и дислипидемии необходимо проведение масштабных рандомизированных, плацебоконтролируемых клинических исследований.

Исследование ADVANCE

Одним из таких исследований является международное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diarnicron MR Controlled Evaluation), которое стартовало в 2001 году и в настоящее время находится на стадии завершения. Основной задачей исследования является оценка влияния жесткого контроля артериального давления и уровня гликемии на частоту развития макро-и микрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, относящихся к группе высокого риска и страдающих или не страдающих артериальной гипертонией. В исследовании принимают участие 215 центров из 20 стран Австралии, Азии, Северной Америки и Европы.

Критерии отбора были разработаны таким образом, чтобы облегчить включение в исследование достаточно большого числа больных сахарным диабетом группы высокого риска (табл. 1). Набор больных в исследование начался в июне 2001 г. и завершился в марте 2003 г. За этот срок, после 6-недельного вводного периода открытого приема фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида, было рандомизировано 11140 пациентов. Рандомизация проводилась централизованно с использованием 2x2 факторного дизайна. В двойной слепой части исследования сравниваются фиксированная комбинация периндоприла и индапамида (2,0/0.625 - 4,0/1,25 мг/сут) и плацебо, а в открытой - интенсивный контроль гликемии на базе гликлазида MB (30-120 мг/сут) с целевым значением HbA1c ≤6,5 % и стандартная терапия сахарного диабета (рис. 1). Предполагалось, что средняя длительность периода наблюдения больных составит 4,5 года.

ТАБЛИЦА 1. Основные критерии включения и исключения

  • Диагноз сахарного диабета 2 типа, который был впервые поставлен в возрасте 30 лет или старше.
  • Возраст 55 лет или старше ко времени начала исследования
  • Способность дать информированное согласие.
  • Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений:
    • анамнез макрососудистой патологии или
    • анамнез микрососудистой патологии, или
    • диагноз сахарного диабета 2 типа, установленный за 10 или более лет до начала исследования или
    • другие сердечно-сосудистые факторы риска (курение, уровень общего холестерина >6.0 ммоль/л, холестерина липопротеины высокой плотности <1.0 ммоль/л или микроальбуминурия) или
    • возраст 65 лет и старше
    • Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ или тиазидоподобных диуретиков
    • Показания к лечению другим ингибитором АПФ (не периндоприлом в дозе 2-4 мг/сут или тиазидоподобным диуретиком
    • Противопоказано назначение гликлажда MR или достижение целевого значения HbAlc ≤ 6,5%
    • Показана длительная инсулинотерапия

    Рис. 1. Дизайн исследования ADVANCE

    Анализ исходной характеристики рандомизированных больных (табл. 2) показывает, что в исследование вошли больные сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском. У 40% из них к начала исследования уже имелись микро- или макрососудистые осложнения, у большинства присутствовал хотя бы один фактор риска, у 25% больных была выявлена микроальбуминурия, хотя протеинурия отмечалась менее, чем у 5% больных. Большинство больных к началу исследования уже принимали пероральные сахароснижаюшие препараты, 43% пациентов были на монотерапии, 42% получали два препарата, 6% использовали комбинацию из трех лекарственных средств и только 9% не получали никакой терапии. 75% больных принимали антигипертензивные препараты, прежде всего ингибиторы АПФ (42 %), несколько реже - антагонисты кальция (30%) и b-адреноблокаторы (24%). Около трети больных получали липилснижаюшую терапию и почти половина - антитромботические препараты [30].

    Таблица 2. Исходная характеристика рандомизированных больных (n=11140)

    Показатели Значения Средний возраст, лет 66 Мужчины, % 57 Возраст в момент установления диагноза СД, лет 58 АД, мм рт. ст. 145/81 HbAlc, % 7,5 Анамнез, % макрососудистая патология 33 микрососудистая патология 11 макро- или микрососудистая патология 40 Другие факторы риска (критерии включения), % возраст >65 лет 59 анамнез диабета >10 лет 37 курильщик 14 общий холестерин >6,0 ммоль/л 11 ЛВП <1,0 ммоль/л 21 микроальбуминурия 25

    Выбор фиксированной низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (Нолипрел) в качестве базового антигипертензивного препарата был обусловлен доказанной безопасностью, хорошей переносимостью и эффективностью сочетанного применения ингибиторов АПФ и диуретиков, обладающих различными механизмами действия и взаимодополняющих друг друга. Кроме того, низкие дозы компонентов препарата снижают риск развития нежелательных эффектов, а возможность принимать препарат один раз в сутки повышает приверженность больных к лечению [31-33]. За время, прошедшее с начала исследования, появились данные исследований PROGRESS, PREMIER, PICxEL, EUROPA и ASCOT-BPLA, которые демонстрируют эффективность периндоприла как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, в том числе с индапамидом, в качестве гипотензивного средства, а также его положительное влияние на риск развития сосудистых осложнений сахарного диабета.

    Режим интенсивного контроля уровня глюкозы в исследовании опирается на прием гликлазид MB в дозе 30=120 мг/сут в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижаюшими препаратами и/или инсулином. Данный препарат, являющийся производным сульфонилмочевины, широко используется во всем мире в течение многих лет, безопасность и эффективность его хорошо известна. К преимуществам гликлазида MB следует отнести также его хорошую переносимость, низкий риск развития эпизодов гипогликемии и возможность приема всей дозы один раз в сутки [34].

    Сопутствующая терапия, в том числе и для достижения оптимального контроля артериального давления и гликемии, подбиралась исследователем. Не разрешался только прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, всех ингибиторов АПФ (кроме периндоприла в суточной дозе 2-4 мг, который предоставлялся дополнительно при необходимости) и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также препаратов сульфонилмочевины в группе интенсивного контроля глюкозы.

    В качестве первичных конечных точек исследования были выбраны нефатальный инсульт, нефатальный острый коронарный синдром и сердечно-сосудистая смерть, а также впервые выявленная нефропатия или ретинопатия либо значительное ухудшение их течения. Вторичные конечные точки включают в себя различные варианты цереброваскулярной и коронарной патологии, сердечную недостаточность, патологию периферических сосудов, микроальбуминурию, ухудшение зрения, нейропатию, деменцию и общую смертность.

    В рамках исследования ADVANCE проводится 4 подисследования:

    • Эхокардиографическое исследование, целью которого является уточнение влияние агрессивной гипотензивной и гипогликемической терапии на диастолическую функцию и структуру левого желудочка (n=550).
    • AdRem (ADVANCE retinopathy measurements substudy), в задачи которого входит оценка возможного благоприятного воздействия различных режимов терапии на частоту развития и прогрессирование ретинопатии (n= 1900).
    • CEQoL (Cost Effectiveness and Quality of Life substudy) призвано оценить экономическую эффективность исследуемых режимов терапии и их влияние на качество жизни пациентов.
    • Prognnomix (ADVANCE Genetic substudy), задачей которого является определение генетических предикторов сосудистых осложнений у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа.

    Исследование было спланировано таким образом, чтобы выявить статистически значимое снижение относительного риска развития каждой конечной точки в результате активной терапии не менее, чем на 16%. Предполагалось, что ежегодная частота конечных точек в контрольной группе превысит 3%, как в исследованиях НОРЕ и UKPDS. Ожидалось также, что снижение систолического давления в группе больных, получающих периндоприл/индапамид. составит как минимум 6 мм рт. ст., что приведет к уменьшению частоты макро- и микрососудистых событий в данной группе на 15-20 %. Целевое различие уровней пикированного гемоглобина между группами интенсивного и стандартного контроля глюкозы предполагалось довести до 1% или более, в результате чего число микро- и макрососудистых событий должно снизиться на 25% и 16% соответственно.

    Поскольку за время исследования ежегодная частота конечных точек составила примерно 2,5%, а разница уровней HbAlc между группами не достигла запланированного 1%, было принято решение о продлении двойной слепой части исследования (контроль артериального давления) на 6 месяцев, а открытой части (контроль гликемии) - на 12 месяцев.

    Заключение

    Первые результаты исследования ADVANCE по контролю артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа группы высокого риска будут доложены в сентябре 2007 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов в Вене, данные по второй части исследования появятся весной 2008 года. Учитывая большую по объему и неоднородную по составу популяцию больных сахарным диабетом 2 типа, участвующих в исследовании и длительный период наблюдения, можно ожидать, что полученные в ходе исследования данные позволят ответить на многие вопросы, касающиеся тактики ведения таких пациентов. Дизайн исследования позволяет оценить безопасность и эффективность стратегий интенсивного контроля артериального давления и гликемии, их влияние на частоту развития и темпы прогрессировать сосудистых осложнений сахарного диабета, в том числе у пациентов с нормальным артериальным давлением, частоту развития гипогликемических состояний при жестком контроле глюкозы, генетические детерминанты диабетической ангиопатии и многое другое.