Прокальцитонин как маркер бактериальной инфекции

Прокальцитонин (ПКТ) - это предшественник гормона кальцитонин (КТ). Совершенно случайно было открыто, что при бактериальной инфекции повышается концентрация ПКТ в крови. Этот факт способствовал тому, что ПКТ стали использовать в качестве маркера бактериальных инфекций. К концу 80-х было установлено, что при раке щитовидной железы и некоторых формах рака легких, наряду с повышением КТ, также повышается уровень ПКТ. В 1992 году исследованием Cafe и др. было продемонстрировано постоянное присутствие КТ и ПКТ в крови у пациентов с ожогами. Причем, у некоторых больных с септицемией выявлены высокие уровни ПКТ, тогда как значения КТ оставались нормальными. Концентрация циркулирующего в крови ПКТ чрезвычайно низкая. У здоровых и доноров она определяется на уровне 0,01 нг/мл. При вирусных инфекциях и в составе воспалительного ответа уровень ПКТ повышается слабо, редко достигая 1 нг/мл. При тяжелых бактериальных инфекциях он может возрастать от 20 до 200 нг/мл. Такие высокие значения ПКТ делают особенно целесообразным его определение для диагностики и прогноза бактериальной инфекции.

Краткая характеристика ПКТ. ПКТ - полипептид с молекулярной массой 12 793 Да. Он образуется в нейроэндокринных клетках человека (С-клетки щитовидной железы, в легких и печени) и в обычных условиях подвергается последующему расщеплению на три молекулы: кальцитонина (32 аминокислотных остатков), катакальцин (21 аминокислотных остатков) и М-концевой пептид (57 аминокислотных остатков). В ходе инфекции нерасщепленная молекула ПКТ выделяется в кровоток, при этом уровень КТ не повышается. Циркулирующая в крови молекула, в отличие от внутриклеточного ПКТ, укорочена на 2 аминокислотных остатка и, в сущности, соответствует исходному участку молекулы от 2-го до 116-го аминокислотных остатков.

Продукция. Пациенты, перенесшие тиреоэктомию, тем не менее, продуцируют высокие уровни ПКТ при тяжелых бактериальных инфекциях. В моноцитах человека после стимуляции in vitro эндотоксином появляется иРНК, специфичная для ПКТ, но уровень продукции данной иРНК оказывается низким. Njsten и др. показали, что после стимуляции ФНО (фактор некроза опухолей) или ИЛ-6 (интерлейкин-6), печеночная ткань человека продуцируют ПКТ в большом количестве. Внутривенное введение эндотоксина здоровым добровольцам также вызывает быстрый синтез ПКТ. Причем, уровень ПКТ возрастает уже через 3 ч, после введения бактериального продукта, в то время как ЦРБ (С-реактивный белок) появляется позже, только через 12-18 часов. Введение ФНО или ИЛ-6 также приводило к появлению ПКТ в кровотоке.

Функция. Изучение функции ПКТ при сепсисе только начинается. Нет оснований полагать, что ПКТ так же, как и цитокины, участвует в остеолизе. По мнению Becker и др., ПКТ может «утяжелять течение бактериальной инфекции». Так, введение антител против ПКТ экспериментальным животным, зараженным Esherichia со li , оказывало кратковременный протективный эффект. Гипокальциемия при сепсисе обусловлена разными механизмами, но этот феномен не обусловлен присутствием ПКТ.

Прокальцитонин и воспаление . На атаку любого агента организм отвечает общей приспособительной реакцией в интересах целостного организма. Для тяжелого воспаления, в том числе и инфекционного, характерно изменение многих биологических показателей, в частности, содержание белков в крови и появление так называемых острофазных белков. При обострении системной красной волчанки, других болезнях соединительной ткани, ревматизме или при воспалительных заболеваниях органы пищеварения значения ПКТ остаются все время низкими в отличие от других маркеров воспаления (СОЭ, ЦРБ, ИЛ-6). По данным Eberhard и др., у этих больных повышение уровня ПКТ происходило только в случае присоединения бактериальной инфекции. Таким образом, ПКТ позволяет дифференцировать обострение основного заболевания и наличие суперинфекции.

Трансплантации. В многочисленных исследованиях по пересадке сердца, легких или печени продемонстрирована высокая достоверность ПКТ маркера для дифференциации реакции отторжения и суперинфекции.

Шок и травма . При кардиогенном и септическом шоке ПКТ более чувствителен, чем ЦРБ, ФНО или ИЛ-6 для выявления инфекционной природы. Непосредственно после «больших» хирургических вмешательств, ПКТ повышается незначительно, не более 2-5 нг/мл. Это существенно затрудняет оценку ситуации: либо это чистая воспалительная реакция на хирургическое вмешательство, либо этот феномен отражает циркуляцию бактерий или токсинов из органов пищеварения. Однако, при отсутствии признаков прогрессирования инфекции, в последующие 2-3 дня значения ПКТ возвращаются к норме до 1 нг/мл и ниже. Тяжелые повреждения тканей могут вызывать кратковременные подъемы уровня ПКТ, например, после кардиохирургических операций и при политравмах. При этом, динамика уровней ПКТ выглядит так: в первые двое суток, после вмешательства или при поступлении, уровни ПКТ высокие, с последующим быстрым снижением, достигая к 5-7 суткам уровня не выше 2 нг/мл, если не возникнет суперинфекция. При этом другие острофазные белки остаются повышенными. Сходное поведение ПКТ выявлено по данным Mimoz и др., Carsin и др. у больных с обширными ожогами. У всех новорожденных с выраженной гипоксией отмечается повышение ПКТ, которое, как отмечают Ниоп и др., затем нормализуется, если не присоединяется суперинфекция. Т.о., обширные повреждения тканей за счет травмы или гипоксии, в отсутствии признаков бактериальной инфекции, могут вызвать транзиторное повышения уровня прокальцитонина.

Прокальцитонин и вирусная инфекция. При вирусной инфекции, как и в случае воспалительных заболеваний соединительной ткани, ПКТ не повышается, если не присоединилась суперинфекция. Это преимущество принципиально отличает ПКТ от других диагностических маркеров воспаления. В случае вирусных менингитов у взрослых и детей в плазме содержание ПКТ менее 1 нг/мл. По данным Gendrel и др. при обследовании 240 детей, госпитализированных с лихорадкой в отделение неотложной помощи, у которых выявлены вирусы как единственная причина заболевания, только 5% детей имели ПКТ более 1 нг/мл и 0,8% детей более 2 нг/мл. Самые высокие концентрации ПКТ не превышали 5 нг/мл и были отмечены только у пациентов, которые имели активированные макрофаги, т.е. в тех случаях, когда провоспалительные цитокины продуцируются в избытке. В этих исследованиях ПКТ оказался более чувствительным и специфичным для подтверждения вирусной природы инфекции, чем ЦРБ, ИЛ-6 или ИФ-альфа. Для неотложной педиатрии быстрая диагностика вирусной инфекции позволяет предупреждать необоснованное назначение антибиотиков. Так, по данным Joey и др., Vuori и др., Hatherill и др., в случаях, когда вирусные инфекции дают тяжелую клиническую картину, напоминающую бактериальный шок, только ПКТ способствует корректной диагностике и назначению правильной терапии.

Менингиты. Определение ПКТ в сыворотке крови - наиболее чувствительный метод для дифференциации вирусных и бактериальных менингитов у взрослых и детей. Наблюдение за поведением показателей ПКТ в процессе лечения бактериального менингита показало его быстрое снижение и, по мнению Assicot и др., Gendrel и др., определение ПКТ можно использовать как тест, подтверждающий эффективность лечения больных. ПКТ не продуцируется в СМЖ, и при бактериальном менингите уровни ПКТ в ней остаются низкими.

Септицемия и бактериемия. При септицемии уровень ПКТ повышен, обычно выше 2 нг/мл. В исследовании бактериальных менингитов у детей Gendrel и др. сообщают о 2-х случаях из 46, при которых зарегистрированы низкие уровни ПКТ, но это были случаи лечения антибиотиками с положительным клиническим результатом. Возможно, что транзиторные случаи бактериемии у детей могут не сопровождаться значительным повышением ПКТ. Высокие уровни ПКТ при бактериемии всегда предсказывают тяжелое течение и прогноз. Пороговое значение для ПКТ в случае бактериемии у детей, не леченных антибиотиками, по данным Gendrel и др. и Hatherill и др., составляет 2 нг/мл. На основании изучения взрослых, госпитализированных по экстренным показаниям, Bossink и др. считает, что концентрация ПКТ в 1,6 нг/мл является пороговой для разделения лихорадок бактериальной и небактериальной природы. Для больных с нейтропениями этот порог ниже: между 0,5 и 1 нг/мл. Генерализация инфекции при кандидозах и аспиргилезах сопровождается повышением уровней ПКТ. Для диагностирования бактериемии у детей с лихорадкой предложены пороговые показатели ПКТ: 1 нг/мл (94% -специфичность), 2 нг/мл (99% - специфичность). Уровни ПКТ выше 5 нг/мл, в т.ч. у больных с иммунодефицитом или СПИДом, всегда указывают на генерализацию инфекции и бактериемию. Исследования показали целесообразность повторных исследований ПКТ с интервалом в 12-24 ч для оценки динамики инфекционного процесса в тяжелых клинических случаях. Очень высокие значения ПКТ выявлены при тяжелых тропических инфекциях (мелиоидозе), при этом высокие показатели ПКТ имеют неблагоприятный прогноз для жизни больного. Так, по данным Smith и др., из 19 больных с мелиоидозом, имевших уровень ПКТ в крови более 100 нг/мл, умерло 16, тогда как из 16 больных с уровнем ПКТ меньше 100 нг/мл умерло только двое.

Малярия. Концентрация ПКТ при малярии повышена, но механизмы повышения здесь другие, чем при бактериальной инфекции. Концентрация ПКТ может достигать 20 нг/мл, даже при простом обострении и без неврологических осложнений. ПКТ, а не ИЛ-6, оказался лучшим маркером начальной фазы и эффективности лечения тяжелой малярии. По данным исследований Richard-Lenoble и др. в Габоне высокие показатели ПКТ при малярии имеют неблагоприятный прогноз, для жизни: больные, имевшие концентрацию ПКТ более 100 нг/мл, умерли от церебральных осложнений малярии.

Постнатальный период. ПКТ в крови новорожденных проявляется через 12 ч после родов и продолжает возрастать до 24-36 ч (возраста) до уровня 10 нг/мл, затем к 5-м суткам снижается до 1 нг/мл. Механизм феномена не известен, выдвинута гипотеза, что это ответ на микробное заселение пищеварительного тракта. Рекомендуется проводить повторно определения ПКТ (через 12-24 ч) для исключения возможной генерализованной бактериальной инфекции.

Пациенты, находящиеся в палате интенсивной терапии. Определение ПКТ сразу завоевало одобрение врачей в работе интенсивной терапии для быстрой дифференциации бактериальных и прочих воспалительных реакций, а также для оценки эффективности лечения.

Наблюдение за послеоперационными больными. Много исследований было сфокусировано на оценке ПКТ, на сравнении с другими маркерами у послеоперационных больных. Разнородность пациентов, систематическое применение антибиотиков и трудности распознавания инфекционных осложнений затрудняют интерпретацию результатов определения ПКТ. Meisner и др. показали умеренное повышение уровня ПКТ у каждого 3-го пациента после асептической операции, сопровождавшейся небольшим повреждением коллатерального кровообращения, и у каждого второго - после кардиохирургических и торокальных вмешательств. Однако, именно ПКТ, а не ИЛ-6 и ЦРБ, является лучшим маркером в случае инфекционных осложнений после больших хирургических вмешательств. Многочисленные исследования продемонстрировали диагностические возможности определения ПКТ: быстрое повышение или отсутствие снижения через 12-24 ч при тяжелых клинических случаях. По данным Schroder и др., ПКТ является не только надежным диагностическим показателем септического шока, но и ценным прогностическим параметром для жизни хирургического больного: ПКТ снижался только у выживших больных, в отличие от ИЛ-6 и ЦРБ.

Шок и острый респираторный дистресс. Многие исследования показали, что ПКТ является принципиальным маркером для дифференциальной диагностики септического шока. По данным Werra и др., именно ПКТ, а не ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО и растворимые рецепторы к цитокинам, позволил дифференцировать кардиогенный и септический шок. При остром респираторном дистресс синдроме, как отмечают Bmnkhorst и др., ПКТ был повышен только в случае инфекционного генеза. Высокие уровни ПКТ отмечены при пневмококковой пневмонии у детей, особенно в случае бактериемии и низкие уровни при вирусных пневмониях, даже в случаях с тяжелой гипоксией. Чувствительность метода определения ПКТ при бактериальных инфекциях у больных, находящихся в палате интенсивной терапии, сходна с ЦРБ или несколько выше, но, при этом, определение ПКТ - более специфично. У пациентов с неопределенными состояниями мониторинг с помощью ПКТ поможет сформировать более адекватную терапию и предупредить прогрессирование инфекции. Отсутствие снижения ПКТ при этом является индикатором плохого прогноза.

Острый панкреатит. В развернутом наблюдении Rau и др. за больными с острым панкреатитом продемонстрировано, что низкие уровни ПКТ определялись при отечном или токсическом панкреатите, а высокие - при инфицированном панкреатите. Это особенно ценно для мониторирования за подобными больными, например, выявление очага вторичного инфицирования, который требует хирургического вмешательства.

Локализованные бактериальные инфекции . При всех ограниченных воспалениях уровень ПКТ редко повышается выше порога, но у взрослых больных в терминальном состоянии с выявленным инфекционным очагом он может повышаться. Нами показано, что при очаговых инфекциях, в том числе у больных со средним отитом и инфекциях нижних дыхательных путей, уровни ПКТ остаются низкими, ниже, чем при генерализованных формах, и составляют в среднем 0,5-2 нг/мл. Однако, уровни ПКТ могут повышаться, если инфекция начинает распространяться на соседние ткани, а также при замкнутых воспалительных очагах – артритах.

Заключение ПКТ является хорошим показателем, дополняющим клинические и биологические исследования в патологии. В отличие от всех известных маркеров воспаления, метод определения ПКТ более чувствителен и высокоспецифичен для тяжелой бактериальной инфекции. К достоинству теста относится его пригодность для экстренных клинических ситуаций (у постели больного), при мониторировании больных в палатах интенсивной терапии и в качестве прогностического маркера при прогрессировании инфекционного процесса. Тест отличается высокой точностью измерения в диапазоне низких значений от 0,1 до 5 нг/мл, что особенно важно при очаговых инфекциях без признаков бактериемии. Несмотря на то, что точная функция ПКТ в воспалительной реакции и цитокиновом каскаде остается неизвестной, его использование в клинике уже сейчас оценивается чрезвычайно высоко. Отмечается стабильность этого белка, его устойчивость при комнатной температуре и к замораживанию, постоянство присутствия в плазме в течение 24ч, простота его определения. Отмечается быстрота выполнения теста, что важно в условиях экстренной медицинской помощи. В последнее время тест ПКТ все шире входит в клиническую практику, имея очевидные преимущества перед обычно применяемыми тестами.