Аллергия на антибиотики у детей: кто виноват и что делать? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»
Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Андреева Ирина Вениаминовна, Стецюк О. У.
Аллергические реакции на антибиотики в педиатрической практике являются серьезной проблемой и сложной задачей для педиатров: это обусловлено трудностями в диагностике, интерпретации анамнестических данных и последующим выбором адекватной антибактериальной терапии. В обзоре описаны основные типы аллергических реакций на антибактериальные препараты , чаще других используемых у детей. Отдельный акцент сделан на факторах риска развития лекарственной гиперчувствительности , описаны клинические проявления аллергии на антибиотики и особенности аллергических реакций на отдельные препараты. Рассматриваются клинические подходы и алгоритмы ведения пациентов с предполагаемой непереносимостью антибактериальных препаратов .
Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Андреева Ирина Вениаминовна, Стецюк О. У.
ALLERGY TO ANTIBIOTICS IN CHILDREN: WHO IS TO BLAME AND WHAT TO DO?
Allergic reactions to antibiotics are a serious issue of pediatric practice and a difficult problem for pediatricians due to difficulties of diagnostics, interpretation of anamnestic data and subsequent selection of adequate antibacterial therapy. The review describes the main types of allergic reactions to the antibacterial drugs most widely used in children. Special attention is given to drug hypersensitivity development risk factors ; clinical manifestations of allergy to antibiotics and peculiarities of allergic reactions to certain drugs are described. The article dwells upon clinical approaches and algorithms of managing patients with presumed intolerance to antibacterial drugs .
Текст научной работы на тему «Аллергия на антибиотики у детей: кто виноват и что делать?»
И.В. Андреева, О.У. Стецюк
НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России
Аллергия на антибиотики у детей: кто виноват и что делать?
Андреева Ирина Вениаминовна, кандидат медицинских наук, доцент, старший научный сотрудник НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО
«Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения России
Адрес: 214019, Смоленск, ул. Кирова, д. 46А, тел.: (4812) 61-13-01, e-mail: Irina.Andreeva@antibiotic.ru
Статья поступила: 14.05.2013 г., принята к печати: 18.11.2013 г.
Аллергические реакции на антибиотики в педиатрической практике являются серьезной проблемой и сложной задачей для педиатров: это обусловлено трудностями в диагностике, интерпретации анамнестических данных и последующим выбором адекватной антибактериальной терапии. В обзоре описаны основные типы аллергических реакций на антибактериальные препараты, чаще других используемых у детей. Отдельный акцент сделан на факторах риска развития лекарственной гиперчувствительности, описаны клинические проявления аллергии на антибиотики и особенности аллергических реакций на отдельные препараты. Рассматриваются клинические подходы и алгоритмы ведения пациентов с предполагаемой непереносимостью антибактериальных препаратов.
Ключевые слова: антибиотики, антибактериальные препараты, аллергические реакции, лекарственная гиперчувствительность, аллергия, непереносимость, факторы риска.
(Педиатрическая фармакология. 2013; 10 (6): 42-52)
Антибиотики — одна из наиболее часто назначаемых групп лекарственных препаратов у детей в амбулаторной практике; кроме этого, антибиотики — это средства, которые чаще всего вызывают нежелательные лекарственные реакции (НЛР) [1-3]. Несмотря на тот факт, что аллергические реакции на антибактериальные препараты (АБП) составляют не очень высокий процент от всех сообщаемых НЛР (около 25%), именно они традиционно считаются наиболее значимыми нежелательными реакциями антибактериальных препаратов и лидирующей причиной обращений за неотложной медицинской помощью в педиатрической популяции [3, 4]. Как правило, аллергические реакции не являются тяжелыми настолько, чтобы быть причиной госпитализации маленького пациента. Тем не менее аллергия на АБП — серьезный повод для беспокойства родителей и сложная задача для педиатра, так как связана с труд-
ностями в диагностике и последующим выбором адекватной антибактериальной терапии [5-7]. Кроме этого, аллергические реакции увеличивают расходы на лечение пациентов [4, 8]. Клиницисты часто не решаются назначать антибиотики пациентам с подозреваемыми, но не доказанными ^Е-опосредованными реакциями из-за потенциального риска развития жизнеугрожаю-щих анафилактических реакций [9].
Целью данной статьи является обзор проблемы аллергических реакций на антибиотики в педиатрической практике и анализ клинических подходов к ведению пациентов с предполагаемой непереносимостью антибактериальных препаратов.
Терминология и патогенетические аспекты
Термины «лекарственная аллергия», «лекарственная гиперчувствительность» и «лекарственные реакции» (нежелательные лекарственные реакции) нередко
I.V. Andreyeva, O.U. Stetsyuk
Research Institute of Antimicrobial Chemotherapy SBEI HPE "Smolensk State Medical Academy" of the Ministry of Health of Russia
Allergy to Antibiotics in Children: Who is to Blame and What to Do?
Allergic reactions to antibiotics are a serious Issue of pediatric practice and a difficult problem for pediatricians due to difficulties of diagnostics, interpretation of anamnestic data and subsequent selection of adequate antibacterial therapy. The review describes the main types of allergic reactions to the antibacterial drugs most widely used in children. Special attention is given to drug hypersensitivity development risk factors; clinical manifestations of allergy to antibiotics and peculiarities of allergic reactions to certain drugs are described. The article dwells upon clinical approaches and algorithms of managing patients with presumed intolerance to antibacterial drugs.
Key words: antibiotics, antibacterial drugs, allergic reactions, drug hypersensitivity, allergy, intolerance, risk factors. (Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2013; 10 (6): 42-52)
используются в медицинском литературе как взаимозаменяемые [10]. Термин «нежелательные лекарственные реакции» объединяет все нежелательные явления, связанные с назначением лекарственного средства (ЛС) независимо от этиологии заболевания, то есть НЛР — это любые вредные и непредвиденные эффекты, возникающие вследствие применения ЛС у человека в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения или диагностики [11]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2003 г. определила термин «лекарственная аллергия» как иммуноопосредованный ответ на лекарственное средство у сенсибилизированного пациента [12]. «Лекарственная гиперчувствительность» и «лекарственная аллергия» — синонимы, хотя некоторые авторы считают термин «лекарственная аллергия» применительным лишь по отношению к реакциям, опосредованным 1§Е [10], однако данная позиция не поддерживается ВОЗ [12].
По механизму развития выделяют 4 типа аллергических реакций. К гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) относят ^Е-опосредованные (анафилактические, реагиновые), иммунокомплексные реакции, к гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) — цитотокси-ческие и клеточноопосредованные реакции (табл. 1) [13].
Кроме перечисленных в табл. 1 классических типов аллергических реакций, существуют еще редкие варианты гиперчувствительности, которые сложно классифицировать ввиду отсутствия доказательств преимущественно одного иммунологического механизма развития, напри-
мер кореподобная сыпь на фоне применения сульфаниламидов из-за развития специфической активации Т лимфоцитов или синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) при развитии Fas-лиганд индуцированного апоптоза [10]. Перечень не-^Е-опосредованных аллергических реакций и причинно-значимые АБП представлены в табл. 2.
Эпидемиология аллергических реакций
на антибиотики у детей
Истинная распространенность аллергических реакций на АБП у детей неизвестна. Исследований, посвященных эпидемиологическим аспектам аллергических реакций на антибиотики, в педиатрической популяции проведено гораздо меньше, чем у взрослых пациентов, а распространенность гиперчувствительности на антибиотики у детей в значительной степени варьирует, что не позволяет сделать вывод об истинной частоте. По данным проспективных исследований, в амбулаторной практике частота НЛР у детей составляет от 0,75 до 4,5% [2, 14, 15]. К настоящему времени доступно лишь несколько попу-ляционных исследований, в которых установлена доля аллергических реакций среди общего количества НЛР Наибольшая частота обращений в отделения неотложной помощи по поводу развития НЛР на фоне антибактериальной терапии в целом и аллергических реакций в частности отмечается у детей в возрасте до 4 лет (частота обращений за неотложной медицинской помощью составляет 13,2 визита на 1000 детей, причем
Таблица 1. Типы аллергических реакций [13]
Тип реакции Описание Тип иммунного ответа Клинические проявления Сроки проявления
Тип I IgE-опосредованные (анафилактические, реагиновые) IgE Крапивница, анафилаксия, отек Квинке, бронхоспазм и др. Минуты-часы после воздействия
Тип II Цитотоксические (цитолитические) IgG Гемолитическая анемия, цитопения, нефропатия и др. Различны
Тип III Иммунокомплексные IgG и комплемент Сывороточноподобный синдром, лекарственная лихорадка, васкулит, артралгии и др. 1-3 нед после воздействия
Тип IV (a, b, с, d) Клеточноопосредованные Т лимфоциты Контактный дерматит и др. 2-7 дней после воздействия
Таблица 2. He-IgE-опосредованные аллергические реакции
Тип реакции Причинно-значимые АБП
Гемолитическая анемия Цефалоспорины, хлорамфеникол
Лейкопения, тромбоцитопения Цефалоспорины, ко-тримоксазол, пенициллины
Сывороточноподобный синдром ß-Лактамы
Макулопапулезная экзантема ß-Лактамы, сульфаниламиды, макролиды, фторхинолоны
Фиксированные лекарственные сыпи Сульфаниламиды, тетрациклины
Симметричная лекарственно-индуцированная интертригинозная экзантема ß-Лактамы
Острый генерализованный экзантематозный пустулез Аминопенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды, фторхинолоны
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) Сульфаниламиды, ко-тримоксазол, ß-лактамы
DRESS-синдром* Тетрациклины, ко-тримоксазол
Примечание. * — лекарственно-обусловленная эозинофилия с тяжелыми системными симптомами.
Рис. 1. Частота аллергических реакций на АБП среди пациентов, которым требовалось назначение антимикробной терапии (п = 1893) [27]
Примечание. НЛР — нежелательные лекарственные реакции.
56% всех обращений связаны с дерматологическими жалобами, а именно: ангионевротическим отеком, крапивницей и неспецифическими аллергическими симптомами) [3]. Эти данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, демонстрирующих, что у детей младшего возраста (до 4 лет) аллергические реакции составляют 72% в структуре НЛР на антибиотики [16]. Большинство же публикаций представляют собой описание единичных случаев или серии случаев развития аллергических реакций у отдельных пациентов. Более того, патофизиологическая основа НЛР на многие антибиотики неизвестна, хотя они могут расцениваться как аллергические по своей природе. Например, сыво-роточноподобный синдром, который возникает у 0,06% детей, получающих цефаклор, наиболее вероятно, связан с цитотоксическим воздействием препарата на клетки, чем с образованием иммунных комплексов [17, 18].
Частота сообщаемых пациентами или родителями пациентов аллергических реакций на антибиотики всегда значительно выше истиной распространенности. Так, например, частота положительных результатов кожных тестов (т. е. подтверждение классической 1§Е-опосредованной аллергии) у пациентов с анамнестическими данными о непереносимости пенициллина варьирует от 0 до 34% [19-23].
Пенициллины вызывают аллергические реакции наиболее часто среди всех АБП; частота их варьирует от 1 до 10% [24, 25]. Согласно данным крупномасштабно-
го анализа, проведенного в рамках программы Boston Collaborative Drug Surveillance Program, применение р-лактамов чаще всего вызывает кожные реакции, а их частота составила 5,1% для амоксициллина, 4,5% для ампициллина и 1,6% для пенициллина [4]. Большинство кожных реакций проявлялись в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, поэтому сложно было определить долю истинных IgE-опосредованных событий. Частота же жизнеугрожающих анафилактических реакций на пенициллины значительно меньше — 0,004-0,015% [25].
В исследовании, проведенном среди детей и взрослых молодого возраста, получавших ежемесячные инъекции бензатина бензилпенициллина по поводу круглогодичной профилактики ревматической лихорадки в среднем в течение 3,4 лет, частота анафилактических реакций составила 1,23 на 10 000 инъекций, причем у 600 пациентов в возрасте до 12 лет ни один случай не был зарегистрирован [26].
По данным крупномасштабного исследования, в котором приняли участие более 1800 пациентов, частота сообщаемых пациентами аллергических реакций на АБП была максимальной на пенициллин и составила 15,6% (рис. 1) [27]. Реже всего пациенты сообщали о наличии в анамнезе аллергических реакций на азитромицин (2 случая из 1893 опрошенных, 0,1%). Аналогичные результаты были получены и в исследовании C. Ponvert с соавт., в котором проанализированы данные 1431 ребенка с анамнестическими сведениями о непереносимости пенициллинов, у 227 (15,9%) из них при обследовании была подтверждена аллергия на р-лактамы [28].
Несомненно, макролиды являются самыми безопасными антибиотиками с точки зрения развития аллергических реакций: так, частота обращений за неотложной медицинской помощью по причине развития аллергических реакций (как легких, так и тяжелых) на 1000 назначений АБП была наименьшей в группе макролидов (табл. 3) [29].
Факторы риска развития аллергических реакций на антибиотики
Факторы риска развития аллергических реакций на антибиотики можно условно разделить на 3 категории:
1) факторы риска со стороны АБП;
2) факторы риска, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией;
3) факторы риска со стороны пациента [30]. Факторы риска со стороны АБП включают конкретный антибактериальный препарат, особенности его метаболизма, режимов дозирования и путей введения. Большинство иммунологически-опосредованных реакций
Таблица 3. Частота обращений за неотложной медицинской помощью по причине развития аллергических реакций [29]
АБП Аллергические реакции
Пенициллины 7,6 2,2
Цефалоспорины 2,8 1,3
Макролиды 1,7 1,1
Линкозамиды 8,4 2,8
Фторхинолоны 2,8 2,4
Тетрациклины 2,0 1,2
Ко-тримоксазол 8,3 4,3
возникают на метаболиты АБП. Например, сам по себе пенициллин имеет низкую иммуногенность, но быстро метаболизируется с образованием нескольких иммуно-логически реактивных детерминант. Однократные профилактические дозы (например, в хирургии) препаратов, назначаемых однократно или короткими курсами (например, азитромицин), значительно реже вызывают сенсибилизацию, чем длительное применение антибиотиков в высоких дозах или парентеральное введение АБП. Частые повторные курсы с большей вероятностью могут привести к развитию аллергии, чем курсы терапии, разделенные временным промежутком в несколько лет. По степени риска сенсибилизации пути введения АБП располагаются следующим образом: местный > парентеральный > пероральный. Местное применение приводит преимущественно к развитию ГЗТ, парентеральное — к анафилактическим реакциям [30].
Факторы риска, связанные с сопутствующими заболеваниями и терапией. При ряде заболеваний возрастает частота аллергических реакций на антибиотики. У пациентов c инфекционным мононуклеозом, цитомега-ловирусной инфекцией, ВИЧ-инфекцией, а также у детей с онкогематологическими заболеваниями (острые лейкозы, лимфомы), получающих цитостатическую терапию, отмечается значительно более высокая частота возникновения макулопапулезной сыпи, например при применении ампициллина (50-80%), ко-тримоксазола. У детей с муковисцидозом чаще развивается бронхоспазм как проявление лекарственной аллергии на АБП [30].
Существуют противоречивые мнения о роли атопи-ческих заболеваний (пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит) как фактора риска развития аллергических реакций на антибиотики. Некоторые эксперты считают, что неоправданно ограничивать использование АБП только лишь на основании наличия у пациента атопии. В большинстве публикаций, озвучивающих данное утверждение, цитировалось исследование E. Haddi и соавт. (1990), в котором сравнивалась частота обнаружения специфических IgE к аэроаллергенам у пациентов с анамнестическими данными системных аллергических реакций на ЛС. Основной вывод данной сомнительной по методологии работы был в том, что атопия не является фактором риска развития системных аллергических реакций на ЛС [31]. В настоящее время это утверждение кардинально пересмотрено: в «Практическом руководстве по лекарственной аллергии», изданном в 2010 г. Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology), Американским колледжем аллергии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology) и Объединенным комитетом по аллергии, астме и иммунологии (Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology), указано, что атопия
является фактором риска развития лекарственной гиперчувствительности на ЛС в целом и АБП в частности [30]. Так, в опубликованном в 2010 г. исследовании было продемонстрировано, что атопия — значимый фактор риска развития гиперчувствительности на р-лактамы [32]. Отношение шансов возникновения аллергических реакций на пенициллины у пациентов с аллергическим ринитом составляет 3,86, с ночным кашлем — 3,12, а у лиц с пищевой аллергией — 9,9 (!), то есть в последнем случае мы сталкиваемся практически с 10-кратным повышением риска развития гиперчувствительности на р-лактамы у пациентов с пищевой аллергией, а ведь именно пищевая аллергия наиболее распространена в детском возрасте [32]. Кроме этого, необходимо помнить, что анафилактические реакции у пациентов с ато-пией (бронхиальная астма и др.) могут протекать более тяжело.
Некоторые ЛС могут изменять выраженность лекарственной аллергии. Например, р-блокаторы повышают вероятность возникновения и выраженность анафилактических реакций, а также снижают эффективность адреналина при их купировании. Сопутствующая терапия глюкокортикоидами может уменьшать выраженность аллергических реакций. В то же время нужно помнить, что мнение о профилактическом действии антигиста-минных препаратов в плане предотвращения развития истинных (не псевдоаллергических!) аллергических реакций и на антибиотики, и на другие ЛС глубоко ошибочно [30, 33, 34].
Факторами риска со стороны пациента являются возраст, пол, специфический генетический полиморфизм, конституциональные особенности, наличие предшествующих аллергических реакций, а также врожденная предрасположенность к реакциям на несколько различных ЛС (multiple drug allergy syndrome, синдром множественной лекарственной аллергии) [30]. Дети родителей с аллергией на АБП имеют в 15 раз более высокий риск развития аллергии на антибиотики. Лекарственная аллергия менее характерна и протекает легче у детей самого младшего возраста и пожилых. У женщин приблизительно на 30% отмечается более высокая частота развития аллергических реакций на антибиотики, чем у мужчин [35]. Наличие в анамнезе аллергии к любому лекарственному препарату является фактором риска развития аллергических реакций и на пенициллин. В то же время у пациентов с непереносимостью пенициллина риск развития реакций на АБП в 10 раз выше, чем в популяции. В табл. 4 приведены основные факты и мифы, касающиеся аллергии на р-лактамы [36].
Клинические проявления аллергии на АБП
Клинические проявления аллергии на АБП широко вариабельны по типу, тяжести реакций и поражаемому
Таблица 4. Факты и мифы об аллергии на р-лактамы
Атопические болезни (атопический дерматит, экзема, пищевая аллергия, бронхиальная астма, поллиноз, аллергический риноконъюнктивит и др.) являются фактором риска развития аллергических реакций на антибиотики Факт
Гиперчувствительность к грибам влияет на развитие аллергических реакций Миф
Применение небольших доз АБП безопаснее, чем высоких Миф
Внутривенное введение антибиотиков предполагает больший риск Факт
Предшествующие аллергические реакции на АМП повышают риск аллергии на р-лактамы Факт (в 6-10 раз)
Аллергические реакции на пенициллины полностью исключают возможность применения цефалоспоринов Миф
Группы АБП Возможные аллергические реакции
Пенициллины Крапивница, ангионевротический отек (отек Квинке), анафилаксия, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, везикулярная сыпь, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сывороточноподобный синдром, васкулит, цитопении
Цефалоспорины Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, макулопапулезная сыпь, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, нарушение функции печени, апластическая анемия, гемолитическая анемия
Сульфаниламиды Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, аллергический миокардит, узелковый периартериит, сывороточноподобный синдром, реакции фотосенсибилизации
Макролиды Крапивница, отек Квинке, анафилаксия, легкие кожные реакции
органу. В табл. 5 представлены аллергические реакции на наиболее часто используемые в педиатрической практике группы антибиотиков [37].
Наиболее частыми проявлениями аллергических реакций на АБП являются ^Е-опосредованные реакции, а именно: крапивница и отек Квинке, реже возникают другие варианты анафилактических реакций. Как правило, они развиваются от нескольких дней до (обычно) недели после первоначального воздействия препарата (период сенсибилизации); при повторном воздействии аллергена реакции возникают значительно быстрее (от нескольких минут до часов в зависимости от особенностей организма, типа препарата, способа введения и др. факторов). Поскольку клинические проявления данного типа лекарственной гиперчувствительности хорошо известны, в предлагаемом обзоре мы не будем рассматривать их детально, а уделим внимание некоторым другим — частым и редко встречающимся, но определенно значимым с клинической точки зрения — проявлениям лекарственной гиперчувствительности.
Нельзя не остановиться на феномене так называемой ампициллиновой сыпи — распространенной реакции на антибиотики, которая развивается у пациентов на фоне применения аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина, ингибиторозащищенных аминопени-циллинов) [38-41]. Частота развития ампициллиновой сыпи составляет 5-10%, а при инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (т. е. при инфекционном моно-нуклеозе), может достигать 75-100% (32,9%, по данным 2013 г.) [30, 38-40, 42]. Характерна макулопапулезная сыпь (впервые описана в 60-х гг. прошлого века), которая не является истинно аллергической по механизму развития, не рассматривается как фактор риска возникновения жизнеугрожающих реакций на пенициллин, манифестирует на 4-5-й день терапии аминопеницил-линами, не сопровождается зудом, проходит самостоятельно в течение 3-6 дней и, как правило, не является противопоказанием к применению аминопенициллинов в последующем. Тем не менее в ряде руководств отмечается, что в связи с недостаточно четкими анамнестическими сведениями о развитии такого рода реакции на АБП некоторым пациентам может потребоваться постановка кожных тестов для исключения истинной 1§Е-опосредованной гиперчувствительности на пенициллин, а в случае положительных результатов тестирования необходимо будет решать вопрос о назначении альтернативных антибактериальных препаратов [30, 43, 44]. Следует отметить, что возраст, пол, атопический анамнез не являются факторами риска развития ампициллино-вой сыпи.
При использовании некоторых АБП могут поражаться внутренние органы. Случаи развития гемолиза и цито-пений, наиболее вероятно вызванных специфичными к определенному препарату антителами, зарегистрированы при применении пенициллина в высоких дозах и цефалоспоринов [45].
Крайне интересным вариантом аллергической реакции на АБП является лекарственная лихорадка. Ее возникновение наиболее часто связывают с применением пенициллинов, цефалоспоринов и сульфаниламидов (особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией). Возникает лекарственная лихорадка в среднем на 6-8-е сут от начала лечения. Заподозрить лекарственную лихорадку у пациента можно при наличии сопутствующей сыпи и/или эозинофилии (у 90% пациентов), а также несоответствия состояния пациента уровню лихорадки. Как правило, повышение температуры пациенты переносят хорошо и не предъявляют жалоб на озноб или боли в мышцах, при этом температура повышается до 39-40,5°С, но может быть и < 39°С. Наиболее надежным постоянным признаком лекарственной лихорадки является относительная брадикардия (несоответствие частоты сердечных сокращений уровню подъема температуры). Учащение пульса при повышении температуры позволяет предположить наличие инфекционного процесса. Таким образом, можно выделить 3 основных критерия диагностики (лихорадка, эозинофилия, брадикардия) и один дополнительный — нормализация температуры тела через 48-72 ч после отмены АМП [23].
Причиной острого лекарственно-индуцированного интерстициального нефрита могут быть р-лактамы, сульфаниламиды, тетрациклины. Манифестирует чаще всего без явных клинических симптомов, в редких случаях может сочетаться с экзантемой. Болевой синдром в нижней части спины и общая слабость — единственные симптомы вплоть до развития почечной недостаточности [46].
Лихорадка, артралгия, макулярная и уртикарная сыпь, лимфаденопатия и в ряде случаев отек являются классическими клиническими проявлениями сывороточной болезни. Раньше типичную сывороточную болезнь, которая начиналась через 1-3 нед после введения, вызывало широкое применение гетерологичных сывороток. В настоящее время безбелковые препараты, в первую очередь пенициллины и цефалоспорины, являются наиболее частой причиной сывороточноподобного синдрома с латентным периодом 6-8 ч. Лекарственно-индуцированный сывороточноподобный синдром обычно купируется самостоятельно, а общая продолжительность симптомов не превышает 1-2 нед [47, 48].
Наиболее тяжелыми и серьезными с точки зрения прогноза для жизни и здоровья пациента реакциями гиперчувствительности на антибиотики являются тяжелые кожные аллергические реакции (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла) и лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (или лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами).
Лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности нельзя отнести к весьма распространенным проявлениям лекарственной аллергии, однако тяжесть клинических проявлений и потенциально серьезные последствия обусловливают необходимость описания данного синдрома [49, 50]. Так, летальность при развитии лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности составляет около 10% и в основном связана с развитием печеночной недостаточности. Термин «лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности» (Drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS) является синонимом терминов «лекарственно-обусловленная эозинофилия» с тяжелыми системными симптомами (Drug reaction and eosinophilia with systemic symptoms, DRESS) или «синдром лекарственной гиперчувствительности» (Drug hypersensitivity syndrome) [49]. Типичные признаки и симптомы включают пятнистую (маку-лярную) экзантему, лихорадку, слабость, отек в области лимфатических узлов, а также вовлечение различных органов и систем (гепатит — 50%, нефрит — 10%; менее часто встречаются пневмонит, колит и панкреатит) [49-51].
Нередко DRESS индуцируется применением тетра-циклинов, а клинически чаще проявляется лимфадено-патией. Более 70% пациентов с DRESS отмечают выраженную эозинофилию. Важно отметить, что признаки DRESS могут начаться до 12 нед от начала лечения, особенно после повышения дозы препарата. Признаки и симптомы гиперчувствительности могут персистиро-вать и рецидивировать на протяжении многих недель уже после прекращения применения причинно-значимого препарата. Типичным является рецидив симптомов, чаще всего на 3-й нед. Это, как правило, связано с реактивацией вирусов герпеса, особенно вируса герпеса 6-го типа, вируса Эпштейна-Барр или цитомегаловируса [52].
Диагностические критерии для установления диагноза DRESS включают следующие клинические и параклинические признаки [53]:
1) макулопапуллезная сыпь, возникающая спустя > 3 нед от начала лечения;
сохранение клинических симптомов после прекращения применения причинно-значимого препарата; лихорадка (> 38°C);
нарушение функции печени (АЛТ > 100 ЕД/л) или вовлечение других органов и систем; нарушения со стороны периферической крови, которые могут включать, по меньшей мере, 1 признак: лейкоцитоз (> 11Х109 клеток/л); атипичный лимфоцитоз (> 5%); эозинофилия (> 1,5Х109 клеток/л); лимфаденопатия;
реактивация вируса герпеса 6-го типа, определяемая на 2-3-й нед от начала симптомов. Наличие всех 7 критериев подтверждает диагноз типичного лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности; наличие 5 признаков расценивается как критерий для установления атипичного течения лекарственно-индуцированного синдрома гиперчувствительности.
Наиболее опасными НЛР являются тяжелые кожные синдромы — многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпи-дермальный некролиз (синдром Лайелла) [30, 54-57]. Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время АБП.
Эти синдромы могут протекать как самостоятельно, так и путем перехода из легкой формы в тяжелую. Многоформная экссудативная эритема характеризуется развитием полиморфных эритематозных высыпаний, нередко спустя 10-14 дней (иногда до 3 нед) от начала применения антибиотика. Сыпь, обычно симметричная, локализуется на дистальных участках конечностей, реже имеет распространенный характер, представлена множественными округлыми папулами (реже пузырьками), которые образуют кольцевидные высыпания различного цвета. Тяжесть состояния и исход зависят от поражения внутренних органов. Летальность при многоформной экс-судативной эритеме составляет менее 1% [55-57].
Для синдрома Стивенса-Джонсона характерно вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек (90%), конъюнктивы (85%), развитие полостных элементов (пузырьков, реже пузырей). При синдроме Стивенса-Джонсона отторжение эпидермиса отмечается не более чем на 10% поверхности тела. Лихорадка и гриппоподоб-ные симптомы часто на 1-3 сут предшествуют поражению кожи и слизистых оболочек. Вовлечение внутренних органов прогностически неблагоприятно, летальность достигает 30% [54-57].
Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) — тяжелая токсико-аллергическая реакция, протекающая с лихорадкой, образованием пузырей с отторжением эпидермиса более чем на 30% поверхности тела и поражением внутренних органов [58]. При синдроме Лайелла отмечается наиболее высокая летальность (от 40 до 80%, по данным различных авторов) [54-57].
Одним из ключевых моментов в лечении тяжелых форм лекарственной аллергии является максимально быстрая отмена антибиотика, ответственного за их развитие. Дальнейшая тактика ведения пациентов с тяжелыми аллергическими синдромами отличается [58]. Так, при синдроме Стивенса-Джонсона рекомендуется максимально раннее назначение системных глюкокорти-коидов в дозе 1-2 мг/кг в сут в течение первых 72 ч заболевания, в то время как при синдроме Лайелла системные глюкокортикоиды не рекомендуются: в целой серии случаев было показано, что риск превышает пользу (повышение частоты инфекционных осложнений и, как результат, увеличение летальности). При токсическом эпидермальном некролизе имеются данные о целесообразности назначения внутривенного иммуноглобулина в высоких дозах (0,8-3 г/сут), который снижает общую летальность до 20% [58]. В «Практическом руководстве по лекарственной аллергии» (США, 2010) отмечено, что целесообразность назначения глюкокортикоидов при многоформной экссудативной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона, а также внутривенного иммуноглобулина при токсическом эпидермальном некролизе является дискутабельным, хотя и не отрицается возможность их использования [30]. В то же время однозначно не рекомендуется назначение системных глюкокорти-коидов при синдроме Лайелла [30]. При лекарственно-обусловленной эозинофилии с системными симптомами