Лечение костных метастазов:последние достижения и состояние на сегодня

Скелет является наиболее частой локализацией метастазов. Анализ посмертных вскрытий показывает, что метастазы в костях обнаруживаются у двух третей пациентов с раком молочной и предстательной желез и более трети больных раком почки, щитовидной железы и легких. Выживаемость больных после установления диагноза метастазов значительно увеличилась за последние годы, особенно у пациентов с раком молочной и предстательной желез, которые могут жить в течение многих лет после их обнаружения. В связи с этим такие пациенты имеют высокий риск развития скелетных симптомов и осложнений в течение длительного периода времени. Костные метастазы часто вызывают боль, ухудшают функциональную независимость, приводят к развитию гиперкальциемии, сопровождаются компрессией нервных структур, таких как спинной мозг или его конский хвост, и нарушают целостность скелета, приводя к патологическим переломам. Данные нарушения ухудшают качество жизни, могут отсрочивать начало противоопухолевого лечения, становятся финансовым бременем для пациента и в ряде случаев могут представлять угрозу жизни.

Неосложненные костные метастазы, вызывающие боль

Боль — это симптом, который часто беспокоит пациентов с костными метастазами, и золотым стандартом его облегчения за подобную частоту уменьшения боли остается дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). Лучевая терапия также может восстановить и сохранить физические функции, обеспечить местный контроль заболевания, поддержать и улучшить целостность скелета и уменьшить риск переломов. В ряде исследований было засвидетельствовано, что лучевая терапия одной (ОФ) или множественными фракциями (МФ) позволяет уменьшить боль, вызванную необлученными костными метастазами. К традиционным схемам лечения относятся: применение дозы 8 Гр одной фракцией, 20 Гр пятью фракциями, 24 Гр шестью фракциями и 30 Гр десятью фракциями. В недавнем мета-анализе результатов 25 сравнительных исследований ОФ и МФ схем отмечалась подобная частота облегчения боли — 60% и 61%, при частоте полного исчезновения боли 23% и 24% соответственно для ОФ и МФ схем. Для схем с МФ характерна меньшая частота повторного лечения по сравнению с ОФ схемам (8% против 20%), при этом многие клиницисты отрицают преимущества и финансовую эффективность ОФ схем, способность безопасного и эффективного повторного облучения, если таковое показано, и устойчивость ответа на лечение в виде облегчения боли при применении ОФ схем, особенно среди пациентов с меньшей ожидаемой продолжительностью жизни. Авторы практических рекомендаций по паллиативной лучевой терапии костных метастазов Американского общества лучевой онкологии (АОЛО) не смогли найти доказательств, что одна фракция облучения в дозе 8 Гр на область спинальных или неспинальных скелетных метастазов приводит к снижению степени облегчения боли или возрастанию частоты отдаленных токсических эффектов. Тем не менее, неоднократный анализ случаев из мировой практики показал, что лучевые терапевты чаще применяют МФ схемы при неосложненных костных метастазах. Факторами, связанными с предвзятостью в пользу МФ схем являются: неакадемические учреждения здравоохранения, практическое обучение в США, членство в АОЛО на территории США и финансовая структура с оплатой за каждую отдельную медицинскую услугу. Учитывая ожидаемый рост частоты костных метастазов в популяции людей пожилого возраста и различное влияние ОФ и МФ схем на пациентов и оплачивающих медицинские услуги, данные факторы требуют дальнейшего изучения. Рекомендации относительно стандартов лучевой терапии, а именно энергии пучка, расположения источника и планирования полей разработаны Международным консенсусом по конечным результатам паллиативной лучевой терапии для будущих клинических исследований при костных метастазах, недавно были обновлены. Для неспинальных мишеней следует использовать изодозы для одного поля облучения, и срединную плоскость для встречных полей облучения. Для спинальных мишеней можно применять одно поле облучения на середину или переднюю часть тела позвонка. Согласно критериям соответствия Американской коллегии радиологии для неспинальных метастазов, можно применять рентгенологическую симуляцию, компьютерную томографию, или клиническую симуляцию для планирования лечения. В них также указано, что нет данных, свидетельствующих о преимуществах лучевой терапии с модуляцией интенсивности, стереотаксической лучевой терапии (СТЛТ) или протонной терапии в подобных клинических случаях. Аналогично, в практических рекомендациях АОЛО указано, что применение, эффективность и безопасность СТЛТ при неосложненных костных метастазах все еще изучается, а использовать СТЛТ по таким показаниям можно только в рамках клинического исследования. Роль высококонформальной лучевой терапии в лечении костных метастазов представляет собой сферу активных клинических исследований. Несомненно, что резкий градиент дозы при СТЛТ позволяет достичь повышения дозы и лучшего сохранения нормальных тканей по сравнению со стандартной лучевой терапией. В исследование III фазы 0631 онкологической группы лучевой терапии с применением лучевой терапии под рентгенологическим контролем / СТЛТ при локальных спинальных метастазах включаются пациенты с необлученными спинальными метастазами в контрольную группу с применением стандартной дистанционной лучевой терапии в дозе 8 Гр одной фракцией или в экспериментальную группу с применением лучевого ножа / СТЛТ в дозе 16 или 18 Гр одной фракцией. Пациентов группировали по типу опухоли (радиорезистентные в противовес другим типам) и в зависимости от дозы лучевого ножа / СТЛТ (16 в противовес 18 Гр по усмотрению врача). Первичным конечным результатом был контроль боли в пролеченных локализациях через 3 месяца после лучевой терапии, при этом исследователи предполагают, что в экспериментальной группе увеличится число пациентов с облегчением боли на 40% по сравнению с контрольной группой. Продолжаются разработки в данном направлении, в частности проводятся другие исследования СТЛТ у нелеченных пациентов, а также в послеоперационном лечении или повторном облучении.

Неосложненные костные метастазы в длинных костях, подвергающихся значительным весовым нагрузкам и риску перелома

Метастатические очаги в длинных костях, подвергающихся значительным весовым нагрузкам, таких как бедренная кость, могут приводить к патологическим переломам, следствием которых становится значительная инвалидизация и сокращающие продолжительности жизни. Большинство очагов высокого риска имеют литический характер и сначала приводят к микропереломам, сопровождающимся болью, однако, склеротические очаги, соответствующие определенным критериям, могут быть одинаково проблемными. По сравнению с хирургической коррекцией уже случившегося перелома, профилактические операции позволяют быстро облегчить боль при меньшей травматизации и интраоперационной кровопотере, обеспечить послеоперационное передвижение больного без поддержки и сократить продолжительность госпитализации при увеличении частоты выписки пациентов домой вместо реабилитационных центров. Они также позволяют оптимизировать лечение до операции, улучшают выбор кандидатов для вмешательства и уменьшают развития послеоперационных осложнений. Были разработаны шкалы оценки с целью прогнозирования риска переломов, что позволило бы внедрить профилактические меры, включая хирургическую коррекцию. Геррингтон (Harrington) рекомендует выполнять операцию на бедренной кости по следующим критериям: (1) наличие очага в проксимальной части бедра размером ≥2,5 см в любом плоскости или в сочетании с разрывом малого вертела, (2) наличие очага в бедренной кости с деструкцией >50% окружности кортикального слоя кости или (3) наличие боли при нагрузке, обусловленной очагом в бедренной кости, находящемся в стабильном состоянии, увеличиваясь или рецидивируя после адекватной лучевой терапии. Самая распространенная система Мирель (Mirels'), позволяет оценить риск перелома вследствие наличия метастатического очага в кости путем вычисления показателя от 0 до 12 на основании четырех рентгенологических и клинических факторов риска. На очаги с показателем семь и менее можно воздействовать лучевой терапией, при этом очаги с показателем 8 и более требуют хирургического вмешательства (таблица 1). Была засвидетельствована высокая чувствительность данной системы, однако ее специфичность оказалась невысокой в дальнейших исследованиях. Системы Геррингтона и Мирель имеют важное значение, поскольку их легко запомнить и в них учитываются известные клинические критерии, однако данные системы следует применять только как вспомогательные, так не хватает зрелых доказательств их клинической эффективности. Помимо этого, они не обладают высокой чувствительностью и не учитывают другие важные факторы, которые следует принимать во внимание при планировании хирургического лечения, такие как общее состояние пациента, наличие метастазов в висцеральных органах, сопутствующие заболевания, ожидаемая продолжительность восстановления, продолжительность жизни, качественное состояние непораженной части кости и погрешности в оценке показателей разными лицами. Также следует учитывать потенциальные осложнения операции. К ним относятся жировая или опухолевая эмболия, инфекции, гематомы, поздние смещения и неудачная фиксация кости. Угрозу перелома или явный перелом головки бедренной кости, шейки бедра или межвертельной зоны можно лечить с помощью гемиартропластики. В случае вовлечения вертлужной впадины лучше выполнять полную артропластику бедра, часто с укреплением цементом. Применение внутримедуллярных штифтов показано в случае вовлечения диафиза или дистальной части бедра. Также можно выполнять экстрамедуллярную фиксацию околосуставных повреждений с помощью пластин и шурупов, как правило, также с укреплением цементом. После операции показана лучевая терапия с целью воздействия на микроскопические очаги опухоли, контроля потенциальных макроскопических признаков заболевания, стимуляции заживления кости, восстановления нормальной функции конечности и уменьшения риска необходимости повторного вмешательства. Однако способность лучевой терапии стимулировать образование новой костной ткани подверглась сомнению в исследовании, в котором были продемонстрированы лучшие послеоперационные результаты у необлученных пациентов по сравнению с облученными больными. По возможности, учитывая нормальные ткани, поле облучения должно охватывать хирургические импланты, и в таком случае часто применяются МФ схемы лучевой терапии. Ни в одном из исследований пока не сравнивались различные размеры полей послеоперационного облучения, различные временные интервалы между операцией и лучевой терапией или разные схемы фракционирования, также не были опубликованы результаты послеоперационного однофракционного облучения. Для пациентов с повреждениями высокого риска, не являющихся кандидатами для хирургического лечения, схемы МФ лучевой терапии позволяют уменьшить боль, ускорить минерализацию и уменьшить риск перелома. Безболезненные метастазы с риском перелома по другим критериям подлежат лучевой терапии. В предстоящих исследованиях следует уточнить оценку риска перелома при помощи КТ или МРТ, которые позволяют количественно определить структурную целостность кости. Успешные новые модели должны быть неинвазивными, практичными, доступными и эффективность их должна быть доказана в проспективных клинических исследованиях.

Таблица 1. Система оценки по Мирелю для диагностики угрозы патологического перелома

Костные метастазы с общим показателем ≤7 можно лечить только лучевой терапией, при этом метастазы с показателем ≥8 требуют хирургического вмешательства

Патологические переломы длинных костей

О целесообразности хирургических вмешательств, описанных выше в тексте, следует всегда рассуждать при переломах, нарушающих функцию конечности или вызывающих боль, даже у пациентов с короткой ожидаемой продолжительностью жизни. Лучевая терапия как самостоятельный метод не может восстановить стабильность скелета, и она, как правило, неэффективна для облегчения механической боли. Послеоперационную лучевую терапию следует назначать после хирургического вмешательства, как уже упоминалось выше.

Осложненные костные метастазы с патологическими компрессионными переломами и/или мягкотканевым компонентом

Несмотря на то, что патологическим переломам длинных костей, подвергающимся весовым нагрузкам, заслуженно уделяется много внимания, переломы таких составляющих осевого скелета, как позвонки и ребра, происходят гораздо чаще и могут быть причиной значительного количества осложнений. Аналогично, очаги с мягкотканевым компонентом, распространяющимся за пределы кортикального слоя вовлеченной кости, могут обуславливать множество проблем, особенно когда они затрагивают нервные структуры. В таких случаях часто развивается трудно контролируемая нейропатическая боль, несмотря на прогресс в области адъювантной терапии неопиоидными обезболивающими препаратами. Нестабильность скелета может приводить к развитию механической боли в этих очагах. Данную проблему лучше решать хирургическим путем у соответствующих кандидатов с возможным последующим применением фракционной лучевой терапии для консолидации. Целью подобных вмешательств является стабилизация переломов, реконструкция костей и декомпрессия анатомических структур. Несмотря на то, что облегчение боли является важной целью лечения, долгосрочная стабильность скелета и местный контроль опухоли также играют большую роль в зависимости от общего состояния пациента и ожидаемой продолжительности жизни. Механическую боль сложно адекватно облегчить с помощью лучевой терапии независимо от дозы, однако при невозможности применения других методов, предпочтение отдается МФ схемам лучевой терапии, поскольку ответ метастазов на лечение зависит от дозы лучевой терапии. К сожалению, в большинстве исследований, в которых сравнивались ОФ и МФ схемы, не выполнялся трехмерный просмотр рентгенологических данных, и неизвестно какая доля облученных в данных исследованиях очагов были осложненными. В одном из ретроспективных исследований на материале 603 пациентов со спинальными метастазами, получавших лучевую терапию в одном медицинском центре, метастатические очаги распределялись на две категории — массивного типа (n = 111) и немассивного (n = 492), и массивными считались опухоли, границы которых четко выходили за пределы позвонка. Большинство пациентов подвергались трехмерной компьютерной томографии, которая выполнялась с целью планирования лечения. При многофакторном анализе немассивный тип опухоли ассоциировался с лучшим местным контролем, причем местным рецидивом считался повторный рост опухоли в облученной области (по результатам КТ или МРТ) или усиление боли или появление моторного дефицита в облученных областях спинного мозга. Авторы не представили четкого распределения данных событий, однако сделали вывод, что массивный тип опухоли требует большей дозы лучевой терапии по сравнению с немассивным типом. Значительное внимание приковано к оценке эффективности ОФ и МФ схем СТЛТ с применением стандартизированных конечных показателей для облегчения боли и контроля опухоли при осложненных метастазах в позвоночник в тех случаях, когда лучевая терапия применялась в качестве самостоятельного метода или как адъювантное лечение после хирургической операции. Имеющиеся публикации ограничены сообщениями результатов нескольких исследований II фазы с ограниченным периодом контрольного наблюдения и ретроспективными анализами результатов лечения пациентов в пределах одной организации.

Осложненные костные метастазы с компрессией спинного мозга и/или конского хвоста

Компрессия спинного мозга и/или конского хвоста метастазами в скелет является неотложным состоянием, требующим незамедлительного комплексного лечения. В популяционном исследовании, проведенном в Канадской провинции Онтарио в 1990–1995 годах, было установлено, что 2,5% (n = 3,458) из всех онкологических пациентов, умерших от рака, были госпитализированы хотя бы один раз по поводу компрессии спинного мозга. Частота находилась в пределах от 7,9% у пациентов с миеломой до 0,2% у пациентов с раком поджелудочной железы. Метастазы в грудной отдел позвоночника встречались примерно в 70% случаев злокачественной экстрадуральной компрессии спинного мозга (ЗЭКСМ), реже встречались метастазы в поясничном отделе (20%) и шейном отделе позвоночника (10%); однако, часто также наблюдалась компрессия на нескольких уровнях спинного мозга. Недавно проводился систематический обзор с обновлением практических рекомендаций по лечению пациентов с ЗЭКСМ, в которых описано значение стероидных гормонов, хирургического метода лечения и лучевой терапии. Пациентам с неврологическим дефицитом в случае подозрения или диагноза ЗЭКСМ рекомендуют назначать стероидные гормоны. В литературе можно встретить широкий диапазон доз данных препаратов, при этом, ввиду возможных токсических эффектов за пациентами необходимо установить наблюдение. Авторы рекомендуют в первую очередь болюсное введение дексаметазона в дозе 8–10 мг с последующим переходом на дозу 16 мг ежедневно, согласно результатам двух рандомизированных исследований III фазы с применением лучевой терапии как самостоятельного метода лечения при ЗЭКСМ. Такая поддерживающая доза также упоминается в практических рекомендациях NICE при метастатической компрессии спинного мозга. В качестве альтернативы, у пациентов с глубоким парапарезом можно сначала использовать болюсное введение в дозе 100 мг с последующим переходом на 96 мг ежедневно, что напоминает схему лечения в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов, подвергавшихся хирургической операции с лучевой терапией в противовес только лучевой терапии, и в исследовании на материале 20 пациентов, рандомизированных в группы лечения в дозе 96 или 16 мг ежедневно. Не следует отсрочивать применение хирургического метода, поскольку прогресс в данной области позволяет рассматривать целый ряд вариантов лечения с различной продолжительностью реабилитации. Хирургическая операция является эффективной для декомпрессии и стабилизации спинного мозга, нервных корешков и позвоночника. Целесообразность операции с последующей фракционной лучевой терапией следует рассматривать у пациентов компрессией на одном уровне, особенно при наличии костной компрессии или нестабильности позвоночника при условии, что у пациентов нет медицинских противопоказаний, они операбельны и находятся в хорошем общем состоянии. В частности, в рандомизированном исследовании III фазы на материале 101 пациента было продемонстрировано, что по сравнению с пациентами, получавшими только лучевую терапию, у пациентов, перенесших декомпрессионную хирургическую операцию с послеоперационной лучевой терапией, чаще восстанавливалась двигательная активность. Следует также отметить, в недавнем анализе на материале 324 пациентов с ЗЭКСМ, перенесших операцию с последующей лучевой терапией или получивших только лучевую терапию не было засвидетельствовано разности в результатах лечения между двумя группами. Это свидетельствует о существовании популяции пациентов с ЗЭКСМ, у которых можно не выполнять хирургическую операцию, хотя для четкого определения правильной тактики лечения необходимы дальнейшие исследования. У пациентов с компрессией только костью или с симптомами, развивавшимися в течение длительного периода времени и не повлекшими за собой полный дефицит в течение 12–24 ч и более, шансы на успех хирургической операции самые высокие. При этом данные в поддержку применения только хирургического метода отсутствуют. У пациентов, получающих только лучевую терапию, преимущественно применяются схемы фракционирования по 20 Гр за пять фракций или 30 Гр за десять фракций. Однако, пациенты с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни должны получать одну фракцию 8 Гр, поскольку в рандомизированном исследовании III фазы на материале 327 пациентов с плохим прогнозом (по таким критериям, как неблагоприятные гистологические признаки и/или неудовлетворительное общее состояние пациента или нарушение функции) не отмечалось разности между контрольной группой с применением дозы 16 Гр по две фракции в течение 1 недели и экспериментальной группой с применением дозы 8 Гр за одну фракцию при анализе таких конечных показателей как двигательная активность, ее продолжительность, контроль мочеиспускания, ослабление боли и общая выживаемость. Роль однофракционной лучевой терапии у пациентов с лучшим прогнозом при ее использовании в качестве как самостоятельного, так и послеоперационного метода, необходимо уточнить в клинических исследованиях.

Рецидив боли после лучевой терапии

Облученные костные метастазы могут потребовать повторного облучения в связи с недостаточным купированием болевой симптоматики, ее повторным появлением или прогрессированием метастатического очага. Анализ совокупных данных 12 исследований III фазы показал, что применение обычной дистанционной лучевой терапии сопровождается 8% частотой повторного облучения метастазов, для лечения которых применялись МФ схемы и 20% частотой повторного облучения метастазов после применения ОФ схем. Дополнительный систематический обзор и мета-анализ засвидетельствовал 58% частоту облегчения боли после повторного облучения. Облегчение боли после повторного облучения можно наблюдать у пациентов, получавших ОФ и МФ схемы лучевой терапии. Повторно можно применять ОФ или МФ схемы, однако оптимальная схема фракционирования дозы остается невыясненной. В данный момент проводится крупномасштабное международное исследование эквивалентности III фазы с рандомизацией пациентов в группы ОФ или МФ повторного облучения, при этом публикация результатов данного исследования должна появиться в следующем году. СТЛТ может играть важную роль в будущем, поскольку ряд сообщений определенных медицинских центров показали, что можно безопасно и эффективно применять повторное облучение по СТЛТ методике.

Солитарные метастазы или олигометастазы

Пациентам с солитарными метастазами в кости часто требуется тщательное обследование, особенно при отсутствии онкологического анамнеза. Следует учитывать вероятность первичной или вторичной опухоли кости, поскольку их лечение существенно отличается. Выполнение биопсии после всестороннего обследования, как правило, позволяет четко установить диагноз. Значительное внимание в настоящее время сосредоточено на олигометастатических костных очагах, и СТЛТ одной или многими фракциями в перспективе может стать эффективным методом лечения. Пациентов с олигометастатическим фенотипом желательно лечить в протоколах клинических исследований, поскольку доказательств “за” и “против” эффективности различных методов лечения недостаточно.

Бифосфонаты

Бифосфонаты (БФ) начали применяться значительно чаще в последние десять лет, и данные препараты стали неотъемлемым компонентом онкологического лечения пациентов со скелетными метастазами. Сейчас существует три поколения БФ, к первому из них относится клодронат, характеризующийся слабой антирезорбтивной активностью. Второе поколение БФ характеризуется умеренной мощностью, к типичным представителям данного класса относятся памидронат и ибадронат. Мощные БФ представлены препараты третьего поколения, наиболее известным из которых является золедронат. Относительная сила действия клодроната и золедроната составляет 1:857:16700. После введения БФ 25–40% дозы выводится почками, при этом остаток препарата плотно связывается с костным матриксом, где он находится в течение многих месяцев или даже лет. Бифосфонаты концентрируются избирательно на границе резорбции кости, где концентрация данных препаратов составляет от 0,1 до 1 мM. Остеокласты захватывают БФ путем активного эндоцитоза, что уменьшает их активность и жизнеспособность посредством механизмов апоптоза. Бифосфонаты эффективны относительно снижения риска развития скелетных нарушений (СН) у пациентов с костными метастазами солидных опухолей и миеломы. Они продемонстрировали эффективность в уменьшении скелетной боли и сохранении и даже улучшении качества жизни пролеченных пациентов.

Лечение бифосфонатами в соответствии с первичной опухолью

При раке молочной железы свою эффективность продемонстрировали пероральные (ибадронат и клодронат) и внутривенные формы выпуска препаратов. В масштабном мета-анализе, проведенном Вонгом и соавт. (Wong et al.), было подтверждено, что БФ снижают риск СС на 15% (коэффициент риска (КР) 0,85), в частности, КР для золедроновой кислоты составил 0,59, памидроната — 0,77 и внутривенного ибадроната — 0,80. Было засвидетельствовано существенное увеличение среднего интервала до развития СН, a также значительное облегчение боли в шести из 11-ти исследований.

Была продемонстрирована способность золедроновой кислоты существенно уменьшать отдаленный риск развития СН по сравнению с плацебо у пациентов с резистентным к гормонам раком предстательной железы. Доля пациентов с развитием СН в течение исследования уменьшилась на 22%, а средний интервал до появления СН увеличивался на 5 месяцев. Также подтвердилось снижение риска СН на 36%.

В исследовании Розена и соавт. (Rosen et al.) пациентов с костными метастазами немелкоклеточного рака легких или других солидных опухолей распределялись в группы лечения золедроновой кислотой или плацебо. Лечение золедроновой кислотой приводило к значительному снижению риска развития СН на 31% и существенному увеличению среднего интервала до развития первого СН. Кроме того, долгосрочный анализ на материале пациентов с раком почки показал, что прием золедроновой кислоты приводил к снижению риска СН на 41%.

Одновременное применение бифосфонатов и лучевой терапии приводит к значительному ослаблению боли, усилению повторной оссификации и улучшению качества жизни пациентов с костными метастазами различных солидных опухолей. Это следствие суммарного и синергичного влияния двух методов лечения на функцию остеокластов.

Ингибиторы лигандов RANK

Ингибиторы лигандов RANK (RANKL) являются таргетными препаратами, прерывающими замкнутый круг, результатом которого является лизис кости и ее деструкция. Ингибиторы RANKL уменьшали остеолитические и остеобластные скелетные изменения и сопряженную опухолевую прогрессию в ряде животных моделей рака и метастазов, в томе числе рака молочной железы, предстательной железы, легких и множественной миеломы. Денозумаб — это ингибитор RANKL, одобренный в США для профилактики СН у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости. Препарат является полностью гуманизированным моноклональным антителом против рецептора RANKL. Он подавляет остеокластную активность и замену костной ткани на уровне внутривенных БФ, или даже мощнее. Оптимальная схема дозирования была определена в исследованиях II фазы, препарат вводится подкожно по 120 мг каждые 4 недели. В трех двойных слепых исследованиях сравнивалась эффективность денозумаба и золедроната у пациентов с раком молочной железы, легких или с другими солидными опухолями, а также с множественной миеломой. Первичным конечным результатом был интервал до развития первого СН. У пациентов с раком молочной железы или резистентным к кастрации раком предстательной железы денозумаб отсрочивал развитие первого СН на 18% по сравнению с золедроновой кислотой, при этом у пациентов с солидными опухолями и миеломой указанный интервал увеличивался на 16%. Оказалось, что препарат также предотвращает потерю костной ткани на фоне лечения и риск переломов, связанных с антиандрогенной терапией.

Радионуклидное лечение

Остеотропные радиоизотопные препараты (КРИП) особенно показаны пациентам с распространенными скелетными метастазами, поскольку они обеспечивают избирательную доставку ионизирующей радиации в участки повышенной активности остеобластов. Внутривенное введение стронция-89 (Sr-89), самариума-153 (Sm-153) и рениума-186 (Re-186) одобрено для купирования скелетной боли вследствие склеротических или смешанных костных метастазов рака предстательной или молочной желез, или любой другой опухоли. Остеобластные очаги можно обнаружить на сцинтиграфии скелета. Несмотря на значительную частоту облегчения боли в пределах от 57% до 92% при использовании КРИП, они не получили широкого применения в онкологии. У большинства пациентов, получающих КРИП, уже имеется прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии или другого медикаментозного лечения, или же им не подходит лечение при помощи дистанционной лучевой терапии в связи с облучением в анамнезе или угрозой развития побочных эффектов. Данной парадигмы следует избегать, поскольку безопасность и эффективность раннего применения КРИП в лечении костной боли доказаны. Основными побочными эффектами КРИП являются: временное усиление боли, продолжающееся около 72 часов, и транзиторная миелосупрессия, в основном проявляющаяся снижением количества тромбоцитов и лейкоцитов. В недавнем исследовании Куросавы и соавт. (Kurosaka et al.) было засвидетельствовано, что помимо облегчения боли применение КРИП сопровождается существенным улучшением качества жизни.

Костные радиоизотопные препараты и химиотерапия

Потенциальным преимуществом одновременного использования КРИП и химиотерапии является улучшение эффективности лечения, которое может быть следствием повышенной чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии. Это хорошо известный эффект, следствием которого является более высокая чувствительность опухолевых клеток к радиации, излучаемой КРИП. В ряде исследований с применением такой комбинации были получены положительные результаты. В исследовании на материале пациентов с костными метастазами, вызывающими боль, комбинировались низкие дозы карбоплатина и Sr-89. Облегчение боли наблюдалось у 74% пациентов, а в группе комбинированного лечения частота ответа была статистически выше по сравнению с группой монотерапии Sr-89. Также наблюдалось улучшение по показателям выживаемости в группе комбинированного лечения. Ни в одной из групп не было зарегистрировано выраженной токсичности. В другом исследовании II фазы с участием пациентов с резистентным к гормонам раком предстательной железы применялась индукционная химиотерапия с последующим лечением доксорубицином со Sr-89 или без него в случае стабилизации или регрессии заболевания. В целом, у 60% пациентов наблюдалось снижение простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, и почти у 52% пациентов отмечалось полное прекращение боли. Показатели средней выживаемости также были статистически выше у пациентов, получавших комбинированное лечение (27,7 в противовес 16,8 месяца) (p = 0.0014).

Недавно возобновился интерес к эффективности применения комбинации КРИП и доксетаксела у пациентов с резистентным к кастрации раком предстательной железы, и данный вопрос изучался в двух клинических исследованиях. В одном из них под руководством Физази (Fizazi et al.) пациенты со стабилизацией заболевания на фоне четырех циклов доцетаксела и эстамустина получали комбинацию доцетаксела и Sm-153. Реакция ПСА наблюдалась у 77% пациентов, при этом у 69% пациентов уменьшилась боль. Пациенты хорошо переносили комбинированное лечение, а средняя выживаемость достигла 29 месяцев. Несмотря на оптимистичность полученных результатов, современные клинические рекомендации не советуют применять одновременно КРИП и химиотерапию вне протоколов клинических исследований.

Костные радиоизотопные препараты и бифосфонаты

Бифосфонаты и КРИП эффективны в уменьшении костной боли, связанной с метастазами в кости. Их одновременное применение является спорным вопросом, ввиду риска конкурентного взаимодействия на поверхности гидроксиапатитных кристаллов кости, хотя в нескольких исследованиях с применением такой комбинации были получены оптимистичные результаты. В ключевом исследовании Сторто и соавт. (Storto et al.) Пациенты с костными метастазами рака предстательной или молочной железы получали шесть инфузий золедроновой кислоты каждые три недели с последующим введением одной дозы Sr-89 (группа A), только Sr-89 (группа B) или только золедроната в течение 8 месяцев (группа C). Наблюдалось статистически значимое уменьшение боли во всех группах, оно больше всего прослеживалось в группе A (p < 0.001). Кроме того, у 68% пациентов в группе A удалось достичь облегчения боли на ≥4 пунктов в противовес 15% и 9% соответственно в группах B и C.

Памидронат в исследовании на материале пациентов с костными метастазами рака молочной железы.

В данном исследовании было продемонстрировано, что применение БФ не препятствует всасыванию КРИП и их эффективности. Кроме того, степень уменьшения болевых ощущения был сходной и статистически значимой в обеих группах. В дальнейшем исследовании на материале пациентов с метастазами рака молочной железы в кости пациентки получали Re-188 (группа A), только памидронат (группа B) или комбинированное лечение (группа C). Наблюдалось значительное облегчение боли с частотой 73,3%, 80% и 100% соответственно в группах A–C. Исследователи пришли к выводу, что комбинированное лечение позволяет достичь лучшего терапевтического эффекта (p < 0,05).

Качество жизни, сопряженное со здоровьем

Костные метастазы и их лечение могут отрицательно влиять на сопряженное со здоровьем качество жизни (СЗКЖ), и методы лечения следует подбирать с учетом этого важного субъективного и многогранного компонента. Недавней разработкой является создание EORTC-QLQBM22 — анкеты с 22-ю вопросами, касающимися клинически важных факторов, влияющих на СЗКЖ пациентов с метастазами в кости. Ее следует применять в сочетании с анкетой общего качества жизни EORTC-QLQ-30. Анкета EORTC-QLQ-BM22 была апробирована и верифицирована на международном уровне, она широко используется в клинических исследованиях. Более ранняя анкета функциональной оценки противоопухолевого лечения и боли из 16 пунктов является еще одним инструментом оценки особых проблем, связанных с метастазами в кости.

Выводы

Метастазы в кости — это частое осложнение распространенных стадий рака, ухудшающее качество жизни пациентов по причине их клинических проявлений и риском осложнений. Следует тщательно взвешивать целесообразность раннего применения радиотерапевтических, хирургических, интервенционных и системных подходов к лечению с целью облегчения симптоматики и поддержания или улучшения качества жизни. Тактика лечения должна подбираться индивидуально с учетом особенностей имеющихся метастазов в кости и общей картины прогрессирования заболевания пациента. Необходимы дальнейшие исследования подходов к лечению с целью накопления доказательной базы для обоснования упомянутых стратегий.