СУТОЧНЫЕ КОЛЕБАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

Суточные, или циркадные колебания артериального давления (АД) — относительно малоизученный физиологический феномен, который в определенных ситуациях может играть роль в возникновении фатальных сердечно-сосудистых заболеваний. Хорошо известно, что частота инфарктов, инсультов и внезапной сердечной смерти максимальна именно в утренние часы, когда уровни АД самые высокие. Также предполагается, что отдельным фактором риска осложнений артериальной гипертензии (АГ) может быть амплитуда суточных колебаний АД, которая оценивается по методу неинвазивного суточного мониторирования АД (СМАД). Поэтому заслуживает внимания рассмотрение методов оценки циркадных колебаний АД и их роли в выборе антигипертензивной терапии.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ И ТИПЫ ЦИРКАДНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ АД

Внедрение в клиническую практику метода СМАД позволило регистрировать и оценивать изменения АД на протяжении продолжительных промежутков времени, а следовательно — углубить понимание многих аспектов риска осложнений АГ и путей дифференцированного подбора терапии. В первую очередь удалось доказать наличие “гипертензии белого воротничка” и выяснить, почему у многих пациентов с зарегистрированными во время поликлинического осмотра достаточно высокими уровнями АД не обнаружено никаких типичных для АГ органных поражений. В то же время у многих больных АГ уровень артериального давления повышается и в дневные, и в ночные часы. Нередко у пациентов с “мягким“ повышением АД в дневные часы именно “ночная” АГ является фактором риска тяжелых органных поражений, в частности, гипертрофии ЛЖ. С другой стороны, ощутимое утреннее повышение АД приводит к возрастанию частоты острых осложнений АГ, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, именно в утреннее время (с 6 до 12 часов утра). По аналогии с признанным методом оценки вариабельности сердечного ритма внимание исследователей привлекает также степень суточных колебаний АД (SD), рассчитанный по стандартным методикам вариационной статистики. Отражая амплитуду колебаний АД на протяжении суток от среднего уровня, он может свидетельствовать о тяжести нарушений кровоснабжения жизненно важных органов и быть независимым предиктором риска различных осложнений АГ. Обязательным компонентом диагностического заключения при проведении СМАД является также “суточный индекс АД” — выраженное в процентах снижение АД в неактивный период суток (во время сна) по сравнению с периодом дневной активности. В норме данный показатель составляет 10–20%.

Согласно последним Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2003) уровень АД при измерении в кабинете врача 140/90 мм рт. ст. приблизительно соответствует среднему суточному уровню АД 125/80 мм рт. ст. Средний уровень АД в активный период суток выше такового в неактивное время. В рекомендациях Украинского общества кардиологов (2004) нормальным предложено считать средний уровень АД днем <135/80 мм рт. ст., ночью <120/75 мм рт. ст. Следовательно, пограничные уровни АД в разные периоды суток отличаются. А это следует учитывать при программировании устройств для СМАД и интерпретации полученных результатов.

Исследования, проведенные по методу СМАД, свидетельствуют о подобном характере суточных колебаний АД у пациентов с нормо- и гипертензией (рис. 1):

Уровень АД максимален после 10 часа утра, достигает пика в полдень, а его плато может продолжаться до 6 часов вечера.
У большинства здоровых лиц и пациентов с АГ наблюдается повышение АД сразу после пробуждения (приблизительно 6 часов утра) на 20/15 мм рт. ст.
Поздно вечером уровень АД в норме снижается на 10–20% по сравнению с активным периодом (профиль типа “дипер”, то есть оптимальный); минимальное АД регистрируется приблизительно в 3 часа ночи.

Рис. 1. Схема колебаний систолического АД на протяжении 24 часов у лиц с нормальным уровнем АД (нижняя кривая) и АГ (верхняя кривая). Прямоугольником выделен период максимального риска сердечно-сосудистых событий, пунктирной линией — профиль “нон-дипер” (без адекватного ночного снижения АД).

Характер суточных колебаний АД зависит от продолжительности и сроков активного периода суток, уровня физических нагрузок и тревожности (например, при гипертензии “белого воротничка”). У некоторых пациентов с АГ могут наблюдаться следующие особенности суточного профиля АД:

Отсутствие ночного снижения АД с его снижением на 0–10% (профиль типа “нон-дипер”, то есть недостаточное снижение АД) или даже повышение АД в пассивный период (профиль типа “найт-пикер”, то есть повышение АД ночью). Такие типы суточных колебаний АД ассоциируются с повышенным риском поражения органов-мишеней (гипертрофии левого желудочка, микроальбуминурии) и сердечно-сосудистых катастроф (геморрагического инсульта).
Снижение АД более чем на 20% ночью (профиль типа “гипер-дипер”, то есть чрезмерное снижение АД). Предполагается, что такой тип суточного профиля АД может сопровождаться повышением риска ишемического инсульта.
Избыточное утреннее повышение АД (относительно темпов роста и достигнутого уровня АД) (рис. 2). При подборе оптимальной антигипертензивной терапии следует считаться с тем, что суточный профиль АД типа “гипер-дипер” может быть обусловлен как чрезмерным снижением АД ночью, так и значительным повышением АД в утренние часы.

Рис. 2. Графическое изображение результатов СМАД и изменений частоты сердечных сокращений (пунктирная линия внизу) у пациента К., 56 лет. Ось абсцисс отражает время суток, ось ординат — уровни АД и частоту сердечных сокращений. Суточный профиль АД типа “дипер” (суточный индекс АД 15/19 мм рт. ст.) со стойким повышением АД 2–3-й степени, выраженными колебаниями систолического АД (SD 17/12 мм рт. ст.) и значительным возрастанием АД в утренние часы. Кроме применения препаратов со стойким и мощным антигипертензивным эффектом (вероятно, фиксированных комбинаций), в данном случае необходимо корригировать выраженный утренний подъем АД.

Пока еще нет согласованного мнения относительно нормальной амплитуды колебаний АД на протяжении суток. В рекомендациях Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗО РФ на основании большого количества обследований здоровых лиц указаны следующие ориентировочные цифры колебаний АД (SD): для систолического АД — 15 мм рт. ст. в активный и 15 мм рт. ст. — в неактивный период суток, для диастолического АД — соответственно 14 и 12 мм рт. ст. При повышении какого-либо из указанных четырех показателей делается заключение об избыточных колебаниях АД. В таком случае особенно важно подбирать антигипертензивные средства с длительным и стойким фармакологическим действием.

Помимо образа жизни, характер суточных колебаний АД зависит от многих факторов, таких как возраст, пол и этническая принадлежность. Например, ночное снижение АД менее выражено у лиц пожилого возраста, мужчин, чернокожих пациентов. Кроме того, недостаточное снижение АД в ночные часы наблюдается при многих патологических состояниях и заболеваниях, например, симптоматических гипертензиях (реноваскулярной АГ, первичном альдостеронизме, синдроме Кушинга, феохромоцитоме), ожирении, сахарном диабете, нарушениях сна.

МЕХАНИЗМЫ ЦИРКАДНЫХ КОЛЕБАНИЙ УРОВНЯ АД

Основной “регулятор” циркадных ритмов в организме человека находится в супрахиазматическом ядре переднего отдела гипоталамуса, а важнейшим эндокринным “мессенджером” является гормон гипофиза мелатонин. Наряду со снижением уровней мелатонина с возрастом уменьшается амплитуда суточных колебаний гемодинамических параметров. Предыдущие результаты позволяют предполагать, что использование экзогенного мелатонина в определенной мере способствует снижению уровня АД.

Более убедительными являются данные относительно роли вегетативной нервной системы, а также ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в циркадных уровнях гемодинамических параметров. В частности, активность симпатической импульсации и уровень катехоламинов повышаются в момент пробуждения или сразу после него, тогда как активность парасимпатической нервной системы изменяется, наоборот, с пиком в ночное время. Изменения активности ренин-ангиотензиновой и симпатичной нервной систем происходят почти параллельно. Это не странно, поскольку возбуждение адренорецепторов в почках способствует синтезу ренина. В то же время модулятором секреции некоторых гормональных веществ могут быть собственно изменения АД. Очевидно, пик активности ренина наблюдается около 8 утра, ангиотензина ІІ и альдостерона — несколько позже. Известно также, что колебания активности ренина наблюдаются во время сна, с достижением максимальных уровней в фазу медленного сна. Тем не менее значение циркадных изменений указанных параметров в патогенезе эссенциальной гипертензии до конца не установлено. Очевидно, утренний пик риска осложнений АГ обусловлен также повышением активности других нейрогуморальных веществ (адренокортикотропного гормона, кортизола, натрийуретических пептидов, опиоидов, эндотелинов), факторов свертываемости крови, активацией тромбоцитов и подавлением фибринолиза. Указанные механизмы могут быть важными специфическими “мишенями” для профилактики сердечно-сосудистых осложнений АГ.

СУТОЧНЫЕ КОЛЕБАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

Существующие представления о циркадности и степени суточных колебаний АД позволяют обосновать некоторые подходы к дифференцированному подбору антигипертензивных средств. Прежде всего очевидна необходимость учета уровней АД в пассивный период суток и утренние часы риска:

Весомая роль ночного АД как фактора риска тяжелых осложнений АГ свидетельствует о важности нормализации уровня АД во время сна. У пациентов с суточными профилями АД типа “нон-дипер” и “найт-пикер” для достижения данной цели следует избирательно корригировать уровень АД в ночные часы.
Другой задачей антигипертензивной терапии является профилактика чрезмерного повышения АД в утренние часы. Поэтому ключевым свойством оптимального антигипертензивного препарата может стать длительное сохранение антигипертензивного эффекта, что позволяет “перекрыть” утренние часы при однократном утреннем или вечернем приеме медикаментозных средств. Именно такой аспект фармакотерапии АГ стал основным лейтмотивом для разработки многих современных препаратов пролонгированного действия.
У пациентов со стойким повышением АД на протяжении суток (рис. 3) цель лечения заключается не только в снижении средних показателей АД, но и в возобновлении оптимального суточного профиля АД. Очевидно, для решения данной задачи необходимы специфические “хронотерапевтические” подходы с определением оптимального времени приема антигипертензивных средств.

Рис. 3. Графическое изображение результатов СМАД у пациента Б., 44 г. Суточный профиль АД типа “нон-дипер” (суточный индекс АД 9/5 мм рт. ст.) со стойким повышением АД 3-й степени и нормальными колебаниями систолического АД (SD 13/9 мм рт. ст.). Данные особенности свидетельствуют о высокой вероятности симптоматической АГ.

Одной из важнейших характеристик современных антигипертензивных средств является поддержание их концентраций в крови и эффекта снижения АД в конце междозового промежутка, то есть перед приемом следующей дозы. Действие многих из распространенных препаратов короткого действия может сохраняться до времени следующего приема. Но при этом на пике концентрации препарата может наблюдаться чрезмерное снижение уровня АД. Для того чтобы оценить колебание антигипертензивного эффекта и избежать назначения медикаментов в повышенных дозах, был внедрен стандарт — так называемый коэффициент минимум/максимум действия (trough/peak, T/P), который в оптимальном случае должен превышать 50–60%.

Высокий коэффициент Т/Р свидетельствует о длительном и стойком антигипертензивном эффекте препарата, что обусловливает более благоприятное соотношение польза/риск при длительном лечении АГ по сравнению с препаратами короткого действия, обеспечивает эффект на протяжении суток при однократном приеме и позволяет избежать “синдрома отмены” при случайном пропуске очередной дозы. Кроме того, адекватный уровень показателя Т/Р способствует уменьшению количества побочных эффектов антигипертензивных средств и повышению приверженности пациентов к лечению. В то же время препараты с коэффициентом Т/Р до 50%, то есть значительными колебаниями эффекта снижения АД (например, нифедипин и каптоприл), полностью соответствуют потребностям лечения гипертензивных кризов, однако при длительной поддерживающей терапии могут даже повышать амплитуду колебаний АД. При этом часто и ощутимо изменяется кровоснабжение жизненно важных органов, а нежелательные эффекты терапии могут даже преобладать над риском. Учитывая ограниченное время поддержания эффекта снижения АД, указанные препараты следует назначать как минимум 3 раза в день. В свою очередь, это ухудшает расположенность пациентов к длительному лечению АГ по сравнению с однократным приемом.

На сегодняшний день исследований эффективности лечения АГ в зависимости от суточного профиля АД недостаточно. Известно, что во все группы антигипертензивных средств первой линии (диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) включают препараты, обеспечивающие мягкий и стойкий контроль АД на протяжении 24 часов. Впрочем, их применение не всегда позволяет предотвратить утренний подъем АД. Чаще всего антигипертензивные средства для однократного приема назначаются утром. Проблема заключается в том, что через 24 часа после приема таких препаратов сохраняется остаточный эффект снижения АД, тогда как для эффективной профилактики осложнений в утренние часы в это время суток желательно достичь максимального антигипертензивного эффекта терапии. В клинической практике прибегают к различным методам решения описанной проблемы:

Назначить фиксированные комбинации антигипертензивных средств, в которых сочетаются препараты с различной продолжительностью гипотензивного эффекта в адекватных дозах. Как правило, такие комбинированные препараты содержат диуретический компонент, индуцирующий более стойкую вазодилятацию, потенцирующий эффект препаратов других групп и способствующий более длительному сохранению фармакологического эффекта. В Украине чаще всего применяются фиксированные комбинации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента или бета-адреноблокаторов с диуретиками. Отметим, что включение нейрогуморальных модуляторов в схемы антигипертензивной терапии оправдано, учитывая механизмы циркадных колебаний АД.
Не ограничиваться приемом лекарств один раз в сутки и назначить еще один препарат для приема поздно вечером с целью надежного контроля АД через 6–8 часов, то есть рано утром. Например, если утром был принят Энап-HL (10 мг эналаприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида), вечером можно добавить антагонист кальция (амлодипин) или альфа-адреноблокатор (доксазозин). Данный подход особенно показан пациентам с суточными профилями АД типа “нон-дипер” или “найт-пикер”. Отметим, что фиксированные комбинации антигипертензивных средств, содержащих диуретик, обычно назначаются в утренние часы, нередко — перед завтраком.
Повысить дозу недиуретического компонента фиксированной комбинации. Например, если при приеме препарата Энап-HL эффект снижения АД достигается частично, целесообразно не удваивать дозу обоих компонентов комбинации за счет назначения второй таблетки Энап-HL вечером, а увеличить только дозу эналаприла путем перехода на Энап 20-HL (20 мг эналаприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида). Указанный подход может применяться в отношении многих пациентов с АГ 2-й или 3-й степени и оптимальным суточным профилем АД. Ввиду того, что Энап-HL содержит терапевтическую дозу гидрохлоротиазида (12,5 мг), повышение дозы диуретического компонента не целесообразно. Кроме того, применение диуретика в вечерние часы не оправдано, в том числе в качестве компонента фиксированной комбинации.
Применять формы лекарств, которые могут назначаться один раз в день, с замедленным высвобождением действующего вещества, либо избирать препараты с высоким соотношением Т/Р. Такой путь соответствует требованиям ведения большинства пациентов со стойкой АГ, однако связан с определенным повышением затрат на лечение (например, при применении телмисартана, который считается перспективным препаратом, предотвращающим утреннее повышение АД). Отметим, что указанный подход не всегда целесообразен у пациентов с суточным профилем АД типа “гипер-дипер”, поскольку может повлечь за собой чрезмерное снижение уровня АД в ночные часы.

Таким образом, характер и амплитуда циркадных колебаний АД является определяющим фактором риска многих осложнений АГ. Информативным методом клинической оценки колебаний АД на протяжении суток является метод СМАД. Адекватный подбор антигипертензивной терапии должен осуществляться с учетом циркадных колебаний АД и может включать выборочную коррекцию уровня АД в определенные периоды суток.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎