Полезная сераорганическая Химия Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Рубцова Светлана Альбертовна, Родыгин К. С., Кучин Александр Васильевич

Серосодержащие соединения широко распространены в природе и являются объектами многочисленных исследований синтетической химии. Областями применения как природных, так и синтетических сераорганических соединений являются фармакология и медицина, органический синтез, техника, сельское хозяйство. В лаборатории химии окислительных процессов Института химии Коми НЦ УрО РАН проведены многочисленные работы по химии сераорганических соединений : разработаны эффективные методы синтеза сульфидов , сульфоксидов , сульфонов , тиоланов. Подобраны оптимальные условия хемои энантиоселективного окисления сульфидов в соответствующие сульфоксиды . Показано, что диоксид хлора является селективным и универсальным окислителем сераорганических соединений . Обнаружена фармакологическая активность у впервые синтезированных сераорганических соединений с терпеновыми фрагментами. Предложена технология переработки сульфатного скипидара .

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Рубцова Светлана Альбертовна, Родыгин К. С., Кучин Александр Васильевич

Sulfur-containing compounds are widespread in nature and are objects of numerous researches of synthetic chemistry. Fields of application of both natural and synthetic sulfur-containing compounds are pharmacology and medicine, organic synthesis, technical equipment, agriculture. Numerous works have been conducted in the Laboratory of Chemistry of Oxidizing Processes of the Institute of Chemistry (Komi Science Centre, Ural Branch, RAS) on chemistry of sulfurcontaining compounds: effective methods of synthesis of sulfides , sulfoxides , sulfones , thiolanes are developed. Optimum conditions for hemoand enantioselective oxidation of sulfides into corresponding sulfoxides are selected. It is shown that chlorine dioxide is a selective and universal oxidizer of sulfurcontaining compounds. Pharmacological activity in for the first time synthesized sulfur-containing compounds with therpens fragments is found out. The technology of processing of sulphatic turpentine is suggested.

Текст научной работы на тему «Полезная сераорганическая Химия»

Известия Коми научного центра УрО РАН Выпуск 3. Сыктывкар, 2010.

ПОЛЕЗНАЯ СЕРАОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ

С.А. РУБЦОВА, К.С. РОДЫГИН, А.В. КУЧИН

Институт химии Коми НЦ УрО РАН, г.Сыктывкар rubtsova-sa@chemi.komisc.ru

Серосодержащие соединения широко распространены в природе и являются объектами многочисленных исследований синтетической химии. Областями применения как природных, так и синтетических сераорганических соединений являются фармакология и медицина, органический синтез, техника, сельское хозяйство. В лаборатории химии окислительных процессов Института химии Коми НЦ УрО РАН проведены многочисленные работы по химии сераорганических соединений: разработаны эффективные методы синтеза сульфидов, сульфоксидов, сульфонов, тиоланов. Подобраны оптимальные условия хемо- и энантиоселективного окисления сульфидов в соответствующие сульфоксиды. Показано, что диоксид хлора является селективным и универсальным окислителем сераорганических соединений. Обнаружена фармакологическая активность у впервые синтезированных сераорганических соединений с терпеновыми фрагментами. Предложена технология переработки сульфатного скипидара.

Ключевые слова: сераорганические соединения, сульфиды, сульфоксиды, суль-фоны, тиолы, асимметрическое окисление, сульфатный скипидар, диоксид хлора

S.A.RUBTSOVA, K.S.RODYGIN, A.V.KUTCHIN. USEFUL SULFUROR-GANIC CHEMISTRY

Sulfur-containing compounds are widespread in nature and are objects of numerous researches of synthetic chemistry. Fields of application of both natural and synthetic sulfur-containing compounds are pharmacology and medicine, organic synthesis, technical equipment, agriculture. Numerous works have been conducted in the Laboratory of Chemistry of Oxidizing Processes of the Institute of Chemistry (Komi Science Centre, Ural Branch, RAS) on chemistry of sulfur-containing compounds: effective methods of synthesis of sulfides, sulfoxides, sulfones, thiolanes are developed. Optimum conditions for hemo- and enantiose-lective oxidation of sulfides into corresponding sulfoxides are selected. It is shown that chlorine dioxide is a selective and universal oxidizer of sulfur-containing compounds. Pharmacological activity in for the first time synthesized sulfur-containing compounds with therpens fragments is found out. The technology of processing of sulphatic turpentine is suggested.

Key words: sulfurorganic compounds, sulfides, sulfoxides, sulfones, thiols, asymmetric oxidation, sulphatic turpentine, chlorine dioxide.

Серосодержащие соединения содержатся практически во всех организмах: растениях, животных, микроорганизмах. В органических соединениях атом серы может быть в нескольких валентных состояниях: сульфидном, сульфоксидном, сульфон-ном, сульфониевом. Сульфидная сера в живой природе образует три основные группы соединений: меркаптаны, сульфиды и полисульфиды. Меркаптаны немногочисленны, однако занимают главенствующее положение во всех живых организмах: например, аминокислота цистеин (рис.1а), ко-фермент А, кофермент М. 8-меркаптоментан содержится в грейпфруте (рис.1б). 2-фурфурилтиол, содержащийся в кофе, придает ему запах (рис.1в). Сульфиды - наиболее распространенные природ-

ные соединения. Во всех живых организмах находится аминокислота метионин. S-метилметионин (рис. 1г) содержится во многих овощах: в листьях кочанной капусты, в кольраби, сельдерее, томатах. В настоящее время в Японии и России он исследуется в связи с широким спектром его медицинских свойств [1]. S-аденозил-L-метионин - кофермент, участвующий в реакциях биосинтеза, связанных с переносом метильной группы. Следует отметить, что природный изомер представлен только (-)-изоме-ром. Второй изомер, полученный синтетически, не обладает ферментативной активностью.

В чесноке содержится диаллилсульфид (рис.2а) с антиканцерогенной активностью (показана его способность к понижению уровня каталазы в

тканях печени). Циклические сульфиды в природе представлены как насыщенными, так и ароматическими системами, например витамины-коферменты биотин (рис.2б) и тиамин (рис.2в) и др.

Сульфоксиды содержатся в таких растениях, как лук, чеснок, горчица, редис. В частности, из репчатого лука выделены (+)^-метил-^цистеин-сульфоксид (рис. 3а), (+)^-пропил^-цистеинсуль-фоксид (рис. 3б), из чеснока - S-аллил-L-цистеин-сульфоксид (рис. 3в) [2]. По-видимому, они образуются в результате окисления содержащихся в растениях сульфидов. Показано, что при действии ферментов типа аллиназы (содержащихся в природных препаратах), 2-пропенилсульфоксид (производное (+)-(5)-цистеин-сульфоксида) превращается в айоен, ответственный за антитромбозное действие чесночных экстрактов [3]. Полагают, что выделенные из лука цвибелины образуются в его соке из 1-пропенилцистеинсульфоксида по сходному механизму [4].

ные функциональные серосодержащие соединения, такие как антибиотик спарсомицин (рис. 4б) Э или ядовитая лентиловая кислота (рис. 4в) [5].

Природные сульфоксиды участвуют в биологически важных г трансформациях, поэтому изуче-

ние этих процессов может привести к новым интересным результатам. Так, на основании легкости протекания 1,7-миграции сульфи-нильных групп по полиеновой системе высказано предположение о роли такого процесса в биологической дезактивации (SR- и SS)-лейкотриенов (схема 1) [6] .

Приводятся данные о легком окислении мети-ониновых звеньев пептидов и белков с образо-COOH ванием сульфи-

в нильных группи-

ровок как in vitro, так и in vivo, а

Диметилсульфон (рис. 4а) и другие сульфоны были выделены из морских организмов. В различных грибковых штаммах содержатся более слож-

также о сравнительно медленной регенерации неокисленной серы [4,7]. Накопление сульфинильных группировок блокирует ряд биологически важных процессов. Это наблюдается при старении организма или развитии некоторых заболеваний.

Сульфоксиды в оптически активной форме выделены из некоторых природных источников. Так, редко встречающееся растение Dipthychjcarpus strictus (двоякоплодник прямой) продуцирует 10 алкалоидов с хиральньным атомом серы в метил-сульфинильном фрагменте [8,9]. Аналогичную хи-ральную сульфоксидную группу содержит полифункциональный антибиотик спарсомицин - продукт жизнедеятельности стрептомицетов Strepto-myces sparsogenes [10].

Многообразны по своей структуре и распространению в природе и биологической активности ди- и полисульфиды: аминокислота цистин (рис 5а), липоевая кислота (кофермент) (рис.5б), антибиотик эсперамицин А (рис.5в), диаллилдисульфид (рис.5г), выделенный из чеснока, лентионин - главный одо-рант съедобных грибов Shiitake Lentinus edodes, издавна культивируемый в Японии (рис.5д) [1]. Ва-рацины из дальневосточной асцидии Polycitor sp.

тормозят деление опухолевых клеток, причем наиболее перспективным в этом отношении является варацин С (рис. 5д), превосходящий в 100 раз по своему ци-O тотоксическому эффекту применяемые в ' медицине противоопухолевые препараты [11].

Одним из основных источников сераорганических соединений является нефть. Сера является важнейшим из гетероэлементов, присутствующих в нефтях, концентрация ее изменяется от сотых долей до 6-8%, в редких случаях достигая 9,6%, а иногда даже 14% [12, 13]. Основная часть серы в

нефти представлена в виде ее сераорганических соединений: меркаптанов (RSH), сульфидов (RSR'), дисульфидов (RSSR'), циклических сульфидов (С„Н2г^). Доля сернистых и высокосернистых неф-тей России в общем балансе добычи составляет две трети. Кроме того, сернистые соединения, присутствующие в нефтепродуктах, резко ухудшают эксплуатационные качества топлив и масел, вызывают коррозию аппаратуры, снижают активность антидетонаторов и антиокислительную стабильность топлива, повышают склонность к смолообразованию крекинг-бензинов. Между тем органические соединения серы можно извлечь из нефтепродуктов в виде концентратов, а также нефтяных сульфоксидов и сульфонов и использовать в различных отраслях народного хозяйства. Сульфокси-ды являются высокоэффективными экстрагентами солей металлов, органических и неорганических кислот, фенолов, флотореагентами полиметаллических руд, пластификаторами полимерных материалов [12,14]. Технические смеси, главным образом циклоалифатические сульфоксиды, получаемые окислением высокосернистых нефтей, могут быть использованы в качестве дешевого экстраген-та в гидрометаллургии для выделения солей благородных металлов [15]. Сульфоны являются препаратами для лечения грибковых заболеваний животных, а также используются как высокоэффективные репелленты. Среди сульфонов наиболее широкое применение находит сульфолан, получаемый в промышленном масштабе каталитическим дегидрированием 2,5-дигидротиофендиоксида (сульфолена-3). Сульфолан - прекрасный избирательный растворитель и экстрагент, позволяющий извлекать ароматические соединения из нефтяных фракций, производить очистку промышленных газов и др. Смеси нефтяных сульфонов предложено использовать в качестве гербицида ряда культур, репеллентов для защиты крупного рогатого скота от сосущих насекомых [4].

Широкое развитие получают исследования, посвященные серосодержащим модификациям для разработки лекарственных препаратов. При наличии биологически активного сульфида (например,

цефалоспорина) или сульфона (различные суль-фонамиды) предпринимаются попытки получения соединений с сульфоксидной функцией. При этом отмечается существенное изменение активности веществ в лучшую сторону. Например, при сравнении биологической активности сульфидов, сульфонов и сульфоксидов, цефалоспоринов третьего поколения установлено, что биоактивность сульфок-сида выше прочих в несколько раз [17]. Синтезированные или выделенные из природного сырья сульфоксиды обладают ценными практическими свойствами. Они способны выступать в роли анти-оксидантов и антидепрессантов [18], являются эффективными препаратами при лечении язвенной болезни [19], ингибиторами индуцированного тромбином биосинтеза [20]. Исследователи связывают повышение биологической активности в сульфок-сидах с увеличением мембранотропных свойств молекулы. Кроме того, во многих случаях подчеркивается чрезвычайно большая гидрофильность молекулы сульфоксида при сохранении высокой липофильности [21]. Это качество крайне ценно, так как решает проблему поиска нетоксичного растворителя при биоиспытаниях и внедрении в медицинскую практику.

Успешно осуществлено селективное окисление сульфида (схема 2) с помощью штамма С. ech-inulata МК40 в присутствии глюкозы в соответствующий (Б)-сульфоксид с высоким химическим вы-ходом(92%) и ее >99 %, без образования побочных продуктов. Полученная в препаративных количествах натриевая соль 2--1 Н-бен-зимидазола составляет активное начало фармакологического противоязвенного препарата рабепра-зола [22] (схема 2).

Препаративный интерес представляет реакция окисления сульфидов (рис. 6) культурой Fusarium oxysporum CBS 24801 с целью получения хи-ральных винильных сульфоксидов, проявляющих антигипоксическую активность [23].

Холландом с соавторами [24] установлено, что такие штаммы, как В.Bassiana АТСС 7159 и B. Cale-donica АТСС 64970 осуществляют селективное прев-

Р-1=С6Н5 Р2=3/-пиридил Р-1=С6Н5 Р2=4/-пиридил

ращение сульфида 7а (рис. 7) в соответствующий (53)-сульфоксид 7б (химический выход >90%, >95% ее). В результате химического гидролиза хирально-го сульфоксида 7б был синтезирован хондрин 7в -практически значимое соединение, являющееся предшественником душистых веществ лука и продуцируемое красной водорослью Chondria crassi-саи1/в [24].

Одной из ключевых стадий в синтезе нестероидного жаропонижающего препарата сулиндак 8в (рис.8) стало асимметрическое окисление сульфида 8а в сульфоксид 8б [25]. Сулиндак 8в - эффективный препарат, главным образом, используемый в лечении ревматического артрита, артрозов, острого подагрического артрита. За прошлые десять лет применение сулинда-ка 8в в лечении рака стала областью большого интереса. До настоящего времени сулиндак 8в использовался терапевтически как рацемическая смесь. Первый асимметрический синтез энан-тиочистого сулиндака 8в был описан Р.Магьюре [26].

Сульфоксид 9а (рис. 9), апробированный в качестве лекарственного средства против шизофрении, был синтезирован асимметрическим окислением соответствующего сульфида с 93% ее и образованием менее чем 1% сульфона [25]. Позднее он был назван как препарат ZD3638 - энантиомерно чистый сульфоксид 9а Б конфигурации, антипсихотический агент [26].

Соединение 9б, получившее название «омепразол» и обладающее выдающейся про-

тивоязвенной активностью, было получено с выходом 77% (95% ее) в промышленных масштабах окислением соответствующего сульфида гидроперекисью кумола в присутствии Т^/-ОРг)4, (-)^ЕТ, молекулярных сит (4А) и М,М-диизопропилэтилами-на [50,127]. Коммерциализирован как LosecTM, он является всемирным препаратом в продаже с 1997 г., хотя препарат в течение долгого времени был продаваем как рацемат. В настоящее время доступен (Б)-энантиомер омепразола - эзомепразол, в продаже под названием №хшт™. В 2003 г. №хшт™ был седьмым, наиболее востребованным по продаже препаратом [25, 28].

В лаборатории химии окислительных процессов Института химии Коми НЦ УрО РАН разработаны методы асимметрического окисления азотсодержащих полифунциональных сульфидов (рис. 10). Получены энантиомерно обогащенные сульфоксиды с энантиомерным избытком до 97%. Синтезированные соединения переданы для испытаний на противовоспалительную и противовирусную активность. Осуществлен синтез новых терпеновых тиоланов и проведено их асимметрическое окисление [48-51] (рис. 1112). Некоторые полученные впервые сульфинил- и сульфонилпроизводные терпеновых тиоланов продемонстрировали противогрибковую активность.

В Институте химии Коми НЦ УрО РАН разработан новый метод селективного окисления сульфидов в сульфоксиды диоксидом хлора (рис. 13).